Resumen de Poliposis adenomatosa familiar hiperatenuada
- español
En este trabajo se realiza un análisis descriptivo clínico de 28 familias portadoras de una misma alteración en el gen APC que conlleva un fenotipo muy atenuado de poliposis familiar, asociado a un incremento moderado del riesgo de cáncer colorrectal.
Desde la Unidad de Consejo Genético en Cáncer del Hospital Morales Meseguer de Murcia entre los años 2007 y 2014 detectamos 28 sujetos (casos índice) aparentemente no relacionadas, que compartían una misma mutación en el exón 2 de APC (APC: c.147_150delACAA). Todas las familias provenían de un área geográfica concreta dentro de la Región de Murcia: el Valle de Ricote y la Vega Media del Segura.
Los objetivos principales de la tesis fueron: 1) demostrar el origen común o efecto fundador de esta mutación en el área. 2) caracterizar de forma detallada el fenotipo en los portadores, haciendo hincapié en el carácter especialmente atenuado del mismo en comparación con otras familias similares descritas en la literatura. 3) realizar una estimación de la datación de dicha mutación en la Región de Murcia. 4) proponer un protocolo de diagnóstico y seguimiento específico para los portadores de esta mutación.
Metodología. Tras oportuno Consejo Genético se procedió a testar a los familiares de los casos índices hasta un total de 354 sujetos, detectando 194 portadores, los cuales fueron objeto de un análisis exhaustivo de sus características clínicas (historia clínica, datos de colonoscopias, casos de CCR, manifestaciones extracolónicas, etcétera).
Para confirmar el origen común de la mutación identificada, se realizó análisis de ligamiento con marcadores genéticos próximos al gen APC. Para hacer una aproximación de la datación de la mutación se emplearon dos métodos diferentes, uno calculando el número de generaciones transcurridas desde el antecesor común más reciente (ACMR) de todos los alelos mutados analizados y otro empleando no un solo marcador sino el haplotipo completo.
Resultados y Conclusiones. Se pudo comprobar el carácter fundacional de la mutación, así como realizar un cálculo aproximado de la aparición de dicha mutación en esta área geográfica concreta entre 875 y 950 años.
Se determinaron las características fenotípicas que la presencia de dicha mutación confería a los portadores, principalmente en cuanto al número y tipo de pólipos colónicos y la presencia o no de cáncer colorrectal, con un hallazgo fundamental: el marcado carácter atenuado que esta alteración genética provocaba, dando lugar a un menor número de adenomas, con un menor riesgo y una edad más elevada de diagnóstico de cáncer colorrectal en los portadores, comparado con otras series de Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada (PAFA) publicadas.
Por último planteamos una propuesta de protocolo de diagnóstico de nuevos casos y de seguimiento clínico/endoscópico en los pacientes con PAFA de estas áreas de salud.
- English
In this work we carried out a descriptive clinical analysis of 28 families carrying the same alteration in the APC gene, that leads to a very attenuated phenotype of familial polyposis, associated with a moderate increase in the risk of colorectal cáncer. From the Cancer Genetic Counseling Unit of Hospital Morales Meseguer in Murcia between 2007 and 2014, we detected 28 subjects (index cases) apparently unrelated, who shared the same mutation in exon 2 of APC (APC: c.147_150delACAA). All the families came from a specific geographical area within the Region of Murcia: Ricote Valley and the Vega Media del Segura. The main objectives of this work were: 1) to demonstrate the common origin or founding effect of this mutation in the area. 2) characterize in detail the phenotype in the carriers, emphasizing the especially attenuated nature of it, in comparison with other similar families described in the literature. 3) make an estimate of the dating of the mutation in the Region of Murcia. 4) propose a specific diagnosis and monitoring protocol for the carriers of this mutation. Methodology. After opportune Genetic Counsel we proceeded to test the relatives of the index cases up to a total of 354 subjects, detecting 194 carriers, who underwent an exhaustive analysis of their clinical characteristics (clinical history, colonoscopy data, cases of CRC, extracolonic manifestations, etc.). To confirm the common origin of the identified mutation, linkage analysis was performed with genetic markers next to the APC gene. To make an approximation of the mutation dating, two different methods were used, one calculating the number of generations passed from the most recent common ancestor (ACMR) of all the mutated alleles analyzed and another using not a single marker but the complete haplotype. Results and conclusions The foundational character of the mutation could be verified, as well as an approximate calculation of the appearance of the mutation in this specific geographical area between 875 and 950 years. We determined the phenotypic characteristics that the presence of this mutation conferred to the carriers, mainly regarding the number and type of colonic polyps and the presence or not of colorectal cancer, with a fundamental finding: the marked attenuated character that this genetic alteration caused, giving rise to a lower number of adenomas, with a lower risk and a higher age of diagnosis of colorectal cancer in the carriers, compared with other published series of Attenuated Familial Adenomatous Polyposis (AFAP) Finally, we propose a protocol for the diagnosis of new cases and clinical / endoscopic follow-up in patients with AFAP in this geographic área
