Modulación de TDP-43: una nueva estrategia terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica

• Autores: Loreto Martínez González
• Directores de la Tesis: Ángeles Martín Requero (dir. tes.), Ana Martínez Gil (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 249
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Fernández Ruiz (presid.), Eva M. Marco López (secret.), Carmen Belén Gil Ayuso Gontan (voc.), Alicia Mansilla Aparicio (voc.), Beatriz de Pascual-Teresa Fernández (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Otras especialidades biológicas
  • Ciencias médicas
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    Los grandes avances en el campo de la medicina han contribuido al aumento de la esperanza de vida media de la población. Este hecho va ligado al incremento del número de casos de enfermedades neurodegenerativas. La esclerosis lateral amiotrófica, conocida como ELA, es la enfermedad degenerativa de neurona motora más frecuente en adultos. Esta patología se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas motoras que acaba derivando en una parálisis muscular de pronóstico mortal, siendo la esperanza de vida media desde el diagnostico de 3 a 4 años. La búsqueda de terapias efectivas que consigan frenar la degeneración neuronal de esta devastadora enfermedad es de gran necesidad puesto que los dos únicos fármacos aprobados son paliativos y tan solo son capaces de alargar la vida de los pacientes de 3 a 6 meses. El principal biomarcador común al 97% de pacientes de ELA es la presencia de agregados proteicos en el citoplasma de las células afectadas, siendo el componente mayoritario la proteína TDP-43. Esta proteína regula a nivel nuclear la expresión de más de 600 ARNm. En estado patológico, el equilibrio homeostático núcleo-citosol de TDP-43 se rompe concentrándose mayoritariamente en el citoplasma en donde sufre diferentes modificaciones post-traduccionales (fosforilación, ubiquitinación, fragmentación). De ahí la importancia que adquiere la búsqueda de fármacos que reestablezcan la homeostasis de esta proteína tan esencial. Por tanto, la validación de las proteínas quinasas involucradas en la fosforilación patológica de TDP-43 así como el desarrollo de sus inhibidores como candidatos a fármacos efectivos para esta patología, ha sido el objetivo principal de esta Tesis Doctoral desarrollada bajo el nombre: Modulación de TDP-43: una nueva estrategia terapéutica para la esclerosis lateral amiotrófica. Concretamente se ha llevado a cabo el desarrollo preclínico de pequeñas moléculas de la quimioteca MBC del grupo de investigación, que presentan actividad inhibitoria frente a las quinasas que están sobreexpresadas o que co-localizan con agregados de TDP-43 en los tejidos afectados de los pacientes con esta proteinopatía: CK-1, CDC7, TTBK1 y GSK-3B. Los datos obtenidos muestran que los inhibidores de quinasa propuestos para el potencial tratamiento de la ELA, cuya selección se realizó en base a la capacidad para penetrar al sistema nervioso central (SNC) y a la actividad inhibitoria frente a las quinasas propuestas, han mostrado un potencial farmacológico prometedor. La mayoría de estos candidatos han presentado una eficacia significativa en los modelos celulares establecidos reduciendo la hiperfosforilación y fragmentación, y en consecuencia reestableciendo la localización nuclear de TDP-43. El potencial terapéutico de los compuestos más prometedores ha sido validado en el modelo de ratón transgénico de TDP-43 en donde se confirmó la capacidad de los inhibidores de quinasas para atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al SNC, ejerciendo un efecto neuroprotector e inmunomodulador reflejado en la disminución de la fosforilación de TDP-43, la preservación del número de motoneuronas, la reducción de la gliosis reactiva, así como la atenuación de los síntomas motores. Finalmente se evaluó el potencial neuroprotector en los modelos in vitro e in vivo establecidos de un inhibidor de GSK-3B: Tideglusib. El significativo efecto neuroprotector de este fármaco, cuya seguridad y eficacia ha sido probada en humanos para otras patologías, ha llevado al diseño de un ensayo clínico fase II en Suiza que se iniciará en cuanto el protocolo sea aprobado. Estos resultados son prometedores y avalan la inhibición de las quinasas que modulan la fosforilación patológica de TDP-43, descrita en la mayoría de pacientes, como una buena estrategia terapéutica para el tratamiento de esta proteinopatía considerándose los inhibidores de estas quinasas fármacos innovadores en el futuro tratamiento de la ELA.

  • English

    The prevalence of neurodegenerative diseases increases daily due to the longer life expectancy of the population as there are age-dependent diseases. The most common disorders by the number of patients are Alzheimer´s disease, Parkinson´s disease and in a lower range amyotrophic lateral sclerosis commonly known as ALS. ALS is a lethal motor neuron disease characterized by the progressive muscle paralysis due to the upper and lower motor neuron degeneration being the average survival from onset to death between 3-4 years. The unknown etiology and the lack of effective treatment highlighted the urgent need to discover effective disease-modifying targets and therefore effective treatments to prevent and stop disease progression. ALS is considered as a multifactorial disorder where a combination of environmental and genetic factors contributes to motorneuron degeneration. Protein aggregates with different posttranslational modifications such as hyperphosphorylation and ubiquitination, is one of the most common biomarkers among neurodegenerative diseases. The main pathological hallmark in almost 97% of ALS patients is the presence of TDP-43 protein aggregates in the cytoplasm of the affected cells promoted by the aberrant phosphorylation and other post-translational modifications. TDP-43 is a nuclear protein involved in the regulation of multiple cellular processes as it regulates the transcription and transport of more than 600 mRNA. The dynamic equilibrium of TDP-43 between nucleus and cytoplasm is altered in disease-affected neurons causing a dysregulation of several mechanisms. Therefore, the inhibition of protein kinases involved in the abnormal phosphorylation of TDP-43 has emerged as a promising therapeutic approach for ALS in order to recover TDP-43 homeostasis and therefore multiple signalling pathways. With this purpose, we have carried out a medicinal chemistry program where the thesis “TDP-43 modulation: a novel therapeutic approach for Amyotrophic Lateral Sclerosis” have taken place, whose the main goal has been the validation of protein kinases as new therapeutic targets and the develop of protein kinases inhibitors as valuable drugs to treat ALS and TDP-43 proteinopathy disorders...