Development, validation, and translational potential of novel anti-metastasis drug-screening strategies

• Autores: Lucía Zhu
• Directores de la Tesis: Manuel Valiente Cortes (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo Batlle Gomez (presid.), Bruno Sainz Anding (secret.), Angel Perez Nuñez (voc.), Eva González Suárez (voc.), Dieter Henrik Heiland (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Systemic spread of cancer continues to be the key aspect associated with lethality. Specifically, patients with dissemination to the brain face dismal prognosis and limited therapeutic options. Here, we report a medium-throughput drug-screening platform (METPlatform) based on organotypic cultures that allows to evaluate inhibitors against metastases growing in situ. By applying this approach to brain metastasis, we identified several hits from an anti-tumoral library of FDA-approved inhibitors and others being tested in clinical trials. A blood-brain barrier permeable HSP90 inhibitor showed high potency to treat and prevent mouse and human brain metastases at clinically relevant stages of the disease, including a novel model of local relapse after neurosurgery.

    Furthermore, in situ proteomic analysis applied to organotypic cultures with metastases treated with the chaperone inhibitor revealed novel HSP90-dependent targets as biomarkers in human brain metastasis with potential implications in the nuclear compartment. Our proteomic analysis also identified an actionable mechanism of resistance to the therapy driven by autophagy. Rationale combination targeting HSP90 and autophagy showed synergistic effects against brain metastases in situ compared to sublethal concentrations of the respective monotherapies. Our work validates METPlatform as a potent resource for metastasis research integrating drug-screening and unbiased omic approaches that is fully compatible with human samples.

    Finally, METPlatform “avatars” predicted patient response in a proof-of-concept using standard of care in human glioblastomas, even outperforming a clinically-accepted biomarker of response. We envision that METPlatform could be established as a clinically relevant strategy to personalize the management of difficult-to-treat cancers including metastatic disease in the brain or elsewhere.

    La diseminación sistémica sigue siendo un aspecto clave asociado a la letalidad del cáncer. Específicamente, los pacientes con diseminación en el cerebro se enfrentan a un pronóstico fatal, así como opciones terapéuticas muy limitadas. En este estudio hemos desarrollado una plataforma de cribado de fármacos de rendimiento medio (METPlatform) basada en cultivos organotípicos, permitiendo así la evaluación de distintos inhibidores contra metástasis creciendo in situ. Tras aplicar esta aproximación a metástasis cerebrales, hemos identificado numerosos candidatos efectivos de una librería de anti-tumorales que están aprobados por la FDA o en ensayos clínicos. Un inhibidor de HSP90 permeable a la barrera hematoencefálica, ha mostrado ser un potente agente para tratar y prevenir metástasis cerebrales de ratón y humano en estadíos clínicamente relevantes de la enfermedad, incluyendo en un nuevo modelo experimental de recaída local después de neurocirugía.

    Adicionalmente, aplicando un análisis proteómico in situ a metástasis cerebrales tratadas con el inhibidor de la chaperona, hemos descubierto nuevas dianas dependientes de HSP90 como biomarcadores de metástasis cerebral y con potenciales implicaciones en el núcleo de las células cancerosas. A través de este análisis, también hemos identificado la autofagia como un mecanismo de resistencia a terapia. La combinación de inhibidores de HSP90 y autofagia ha mostrado efectos sinérgicos, mostrando por tanto una mayor efectividad contra las metástasis cerebrales in situ. Nuestro trabajo valida METPlatform como un potente recurso para la investigación de la metástasis al integrar estrategias de cribado de fármacos y ómicas, que son además completamente compatibles con muestras humanas.

    Finalmente, hemos usado METPlatform “avatars” para predecir respuesta en pacientes en una prueba de concepto usando glioblastomas humanos, observando incluso que estos “avatars” han superado a un marcador de respuesta clínicamente aceptado. Prevemos que METPlatform podría establecerse como una estrategia clínicamente relevante para personalizar el manejo de cánceres complicados de tratar, incluyendo las metástasis en el cerebro o en otros órganos.