Nueva vacuna antineoplásica basada en el carbohidrato tumoral CA10

• Autores: Marcos Viñuela Martín
• Directores de la Tesis: José Luis Subiza Garrido-Lestache (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • New cancer vaccine based on the CA10 tumour carbohydrate
• Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo Martínez Naves (presid.), Silvia Maria Sánchez Ramón (secret.), Francisco Javier Domínguez Juncal (voc.), Francisco Javier Cañada Vicinay (voc.), Carlos del Fresno Sánchez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación Biomédica por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
      • Vacunas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • Cáncer es un término genérico que designa un amplio grupo de enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo; también se habla de tumores o neoplasias malignas. La aparición de antígenos carbohidrato asociados a tumores es una de las consecuencias del proceso de transformación maligna de una célula sana a una tumoral. Existen varios estudios que corroboran la importancia de la respuesta de anticuerpos frente a antígenos carbohidrato tumorales y su correlación con una menor progresión tumoral y mayor supervivencia en modelos murinos y ensayos en humanos. El carbohidrato tumoral Ca10 es una macromolécula de alto peso molecular que contiene el epítopo de naturaleza sacarídica definido por el anticuerpo monoclonal A10. Ca10 se encuentra expresado en la superficie de membrana de células del tumor de Ehrlich (ET) y en tumores epiteliales humanos de origen glandular. En modelos murinos, la inmunización con células ET desvitalizadas genera una respuesta de anticuerpos IgM específicos frente a carbohidratos de la superficie de estas células, que median una protección frente al crecimiento de este tumor. Además, ratones inmunizados con células que expresan Ca10 incrementan los niveles de anticuerpos IgM reactivos frente a otras líneas o tejidos que expresan este mismo antígeno. Se pretende demostrar que Ca10 puede ser aislado de las células ET, purificado y formulado con capacidad de generar una respuesta humoral que incremente la resistencia antitumoral frente a tumores A10 positivos. Nuestros resultados han confirmado la presencia de Ca10 en diferentes adenocarcinomas humanos, tanto expresado en tejido como en forma secretada en suero de pacientes diagnosticados. El aislamiento de Ca10 a partir de células ET ha permitido obtener lotes homogéneos enriquecidos en este carbohidrato. La caracterización estructural de Ca10 procedente de las células ET muestra que se trata de un proteoglicano de heparán sulfato, con capacidad inmunogénica en su forma nativa y conjugada a micropartículas de silicio mesoporoso (MPSMs). La inmunización de ratones con este carbohidrato genera una respuesta específica de anticuerpos asociada a una protección antitumoral frente al crecimiento del tumor de Ehrlich. Además la respuesta humoral anti Ca10 se correlaciona con un incremento de la proliferación de los esplenocitos procedentes de ratones inmunizados tras su estímulo in vitro con Ca10. La mayoría de anticuerpos IgM anti Ca10 inducidos tras la inmunización van dirigidos frente a epítopos de naturaleza carbohidrato, mientras que los anticuerpos de isotipo IgG1 reconocen epítopos de naturaleza proteica. Los resultados muestran que tanto el componente carbohidrato como el proteico son fundamentales en la inducción de una respuesta de anticuerpos que inhiben el crecimiento del tumor de Ehrlich. Los anticuerpos IgM procedentes de ratones inmunizados con Ca10 reconocen líneas de células tumorales humanas A10 positivas pero no A10 negativas. Además, estos anticuerpos son reactivos en cortes histológicos procedentes de adenocarcinomas humanos de próstata, seleccionados por su reactividad con A10, marcando la membrana celular del epitelio tumoral. La expresión de Ca10 en diversos adenocarcinomas humanos permitiría utilizar el complejo Ca10-MPSM como la vacuna antitumoral para prevenir recidivas en pacientes con enfermedad mínima residual de tumores A10 positivos. Como planteamiento más ambicioso podría usarse también como vacuna preventiva en individuos con alta susceptibilidad para ciertos adenocarcinomas.