Estudio de la función de PD-L1 y su interacción con PD-1 en la biología endotelial

• Autores: Guilia Setti Jerez
• Directores de la Tesis: Arántzazu Alfranca González (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2021
• Idioma: español
• Número de páginas: 100
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier García Castro (presid.), Cecilia Muñoz Calleja (secret.), Alfonso Luque Jimenez (voc.), María José Lafuente Monasterio (voc.), David Alfaro Sánchez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
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  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales bloqueantes del eje PD-1/PD-L1 es un logro en la terapia actual del cáncer. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) han aprobado recientemente anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, estos tratamientos no benefician a la totalidad de los pacientes, que desarrollan resistencia a los mismos.

    La función intrínseca de PD-L1 ha sido bien estudiada en células tumorales, y se ha asociado con una mayor supervivencia y progresión tumoral. Sin embargo, esta proteína ha sido poco estudiada en otros tipos celulares. Así, PD-L1 se expresa también en células endoteliales in vitro e in vivo, asociándose con una función reguladora del sistema inmune y con la expresión de VEGFR in vivo. Aun así, el papel de PD-L1 tanto intrínsecamente como a través de su interacción con PD-1, no se ha analizado en detalle en este tipo celular.

    La asociación de varias terapias para combatir la resistencia al tratamiento anti PD-1/PD-L1, como en el caso de la terapia combinada con inhibidores de esta interacción y fármacos anti angiogénicos, ha resultado ser positiva. De hecho, esta combinación da lugar a la formación de vénulas especializadas en el tumor que favorecen la infiltración linfocitaria y finalmente una mejor respuesta inmune antitumoral.

    Nuestra hipótesis es que la unión del PD-L1 endotelial con PD-1, así como su función intrínseca en estas células, podría modular la vascularización tumoral.

    Nuestros experimentos in vitro en células endoteliales muestran una regulación de la expresión de PD-L1 dependiente de citoquinas proinflamatorias así como del estado de confluencia del cultivo celular. Además, estudios funcionales en estas células confirman la implicación de PD-L1 y de la interacción de PD-L1 con PD-1 en la supervivencia y proliferación celular, esenciales en el proceso de angiogénesis.

    En suma, nuestros datos indican que PD-L1 está implicado en la funcionalidad endotelial, lo que sugiere que el bloqueo del eje PD-1/PD-L1 podría afectar a la angiogénesis tumoral y por tanto modular el pronóstico de los pacientes y su respuesta a este tratamiento