Adhesion G protein-coupled receptor Gpr126 signaling is essential for placental development

• Autores: Rebeca Torregrosa Carrión
• Directores de la Tesis: José Luis de la Pompa Mínguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 191
• Títulos paralelos:
  • La señalización mediada por el receptor de adhesión acoplado a proteína G Gpr126 es esencial para el desarrollo placentario
• Tribunal Calificador de la Tesis: Carmelo Bernabeu Quirante (presid.), Catalina Ribas Núñez (secret.), Silvia Martín Puig (voc.), Robert Kelly (voc.), Bill Chaudhry (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Gpr126 es un receptor de adhesión acoplado a proteína G (GPCR) implicado en el desarrollo del sistema nervioso periférico (PNS) tanto en ratón como en pez cebra. En el corazón se expresa en el endocardio de las cámaras, y su inactivación ocasiona letalidad embrionaria y defectos en el proceso de trabeculación en ratón, un fenotipo recapitulable en el pez cebra mediante el uso de morfolinos. Sin embargo, poco se conoce acerca de su mecanismo de señalización en el corazón. En este trabajo hemos generado dos modelos constitutivos de pérdida de función (knock-out) en ratón y en pez cebra, además de dos alelos condicionales de pérdida (Gpr126flox) y ganancia de función (R26-GPR126GOF) en ratón, para esclarecer el papel de Gpr126 durante el desarrollo embrionario. Los ratones knock-out con una deleción en los exones 3 y 4 (Gpr126Δ3,4) presentan rigidez en las articulaciones y una limitación del movimiento desde que nacen, lo cual apunta a que los dominios de adhesión CUB y PTX son esenciales para el desarrollo del PNS. Por otro lado, los ratones knock-out con una deleción del exón 7 (Gpr126Δ7), una mutación sin sentido que genera un codón STOP prematuro, mueren durante el desarrollo embrionario (E13.5) y presentan defectos cardiacos, aunque el patrón de expresión génico, el metabolismo y la tasa de proliferación de los ventrículos son normales. La deleción condicional del mismo exón en el endocardio no provoca letalidad embrionaria, y los ratones mutantes alcanzan la edad adulta. En el pez cebra, la falta del promotor de gpr126 tampoco compromete el proceso de trabeculación ni la viabilidad embrionaria. Además, la sobreexpresión de GPR126 en el endocardio no rescata la letalidad embrionaria de los ratones Gpr126Δ7/Δ7, lo cual indica que la muerte temprana podría estar ocasionada por defectos en el desarrollo de otro(s) órgano(s). Gpr126 también se expresa en las células gigantes del trofoblasto que invaden las arterias espirales maternas de la placenta. Las placentas de embriones Gpr126Δ7/Δ7 tienen disminuida la expresión de dos catepsinas placentarias, Cts7 y Cts8, esta última implicada en el remodelado de las arterias uterinas mediante la degradación de la capa de músculo liso. Esta modificación permite una dilatación de los vasos fundamental para incrementar el flujo sanguíneo en el útero sin que exista riesgo de hipertensión. Fallos en este proceso están asociados a patologías del embarazo como la preeclampsia, la restricción del crecimiento intrauterino e incluso abortos. Con la línea Sox2-Cre, activa en el linaje germinal o en el epiblasto dependiendo del origen materno o paterno de la Cre recombinasa, hemos comprobado que los embriones mutantes asociados a placentas heterocigotas llegan a nacer, pero muestran un fenotipo característico asociado a defectos en el desarrollo del PNS. Por el contrario, los mutantes asociados a placentas homocigotas mueren en los mismos estadios embrionarios que los embriones Gpr126Δ7/Δ7. Este trabajo demuestra que Gpr126 juega un papel fundamental en el desarrollo de la placenta para garantizar la viabilidad embrionaria, al promover el remodelado de las arterias espirales uterinas desde el linaje trofoblástico, y resalta la importancia del eje placenta-corazón.