Biological and clinical impact of ATM deficiency in prostate cancer

• Autores: Ylenia Cendón Florez
• Directores de la Tesis: David Olmos Hidalgo (dir. tes.), Pilar González Peramato (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 134
• Títulos paralelos:
  • Impacto Biológico y Clínico de la Deficiencia de ATM en el Cáncer de Próstatapronósticas
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Lozano Castro (presid.), David Hardisson Hernáez (secret.), Sagrario Ortega Jiménez (voc.), Joaquín Mateo Valderrama (voc.), Matthew Schiewer (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Patología
      • Carcinogénesis
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia maligna más común en los hombres de países desarrollados. Uno de los principales factores de riesgo que predisponen al desarrollo de CaP son los antecedentes familiares de la enfermedad. Previamente, los estudios que han descrito el perfil genético del CaP han encontrado que las mutaciones deletéreas heredables más frecuentes están relacionadas con genes implicados en los mecanismos de respuesta al daño en el ADN. Entre estos genes, las alteraciones del gen ATM se encuentran entre las más frecuentes, si bien aún se conoce poco de sus implicaciones y consecuencias clínicas en el CaP. Por tanto, nuestro objetivo principal ha sido investigar el efecto de la deficiencia de ATM en el CaP, ya que se desconoce su papel en la génesis y desarrollo de este tipo de tumor. Con ese fin, analizamos los datos clínicos disponibles y desarrollamos modelos preclínicos que pudieran recapitular la deficiencia de ATM en PCa.

    El análisis de datos clínicos de pacientes con CaP localizado y/o metastásico mostró que las alteraciones heterocigóticas en ATM, causantes de pérdida de función, parecen estar asociadas con la aparición del CaP a una edad más temprana, histologías más agresivas y peor supervivencia. Además, nuestros resultados en los modelos de ratón genéticamente modificados sugieren que la deficiencia de Atm puede tener un impacto diferente en la iniciación del tumor de próstata, dependiendo de si uno, o los dos alelos se encuentran eliminados. Por otro lado, los efectos observados in vitro en células de CaP humano sugieren que de la inhibición de ATM reduce su proliferación y migración, debido al arresto en las fases G1/G2M del ciclo celular sin que aumente la apoptosis celular. Está supervivencia de las células de CaP in vitro a pesar del efecto de inhibir ATM podría estar determinada por la sobreactivación de determinadas vías de señalización relacionadas con la supervivencia celular, que compensasen el arresto del ciclo celular, tal y como sugieren nuestros datos de RNAseq. Además, Mostramos también que la inhibición de ATM en modelos de xenoinjerto de células tumorales 22Rv1 aumenta la tumorigénesis y la metástasis, mientras que en los xenoinjertos de células PC3 no lo hace. Las diferencias observadas in vitro e in vivo en los modelos de células 22Rv1 y PC3 apoyan la importancia del papel del microambiente tumoral, así como del perfil genético del tumor en el CaP deficiente en ATM.

    En resumen, esta tesis explora la correlación entre la deficiencia de ATM y el CaP, y demuestra la sinergia entre la deficiencia de ATM y el establecimiento de tumores en ratones TRAMP. Además, la ausencia de la función ATM en el CaP establecido conduce a diferentes fenotipos en los ensayos in vitro e in vivo. En conjunto, los resultados obtenidos en esta tesis dan relevancia a ATM como un posible marcador pronóstico en el CaP, desvelan sus posibles roles en la tumorigénesis y resaltan la intrincada heterogeneidad del CaP y su microambiente

  • English

    In developed countries, prostate cancer (PCa) is the most common malignancy in men. One of the major risk factors that predispose to the development of PCa is the family history of the disease. Previous studies, aimed to picture the PCa genetic landscape, found that the most common inherited deleterious mutations are related to DNA Damage Response genes. Among these genes, alterations in ATM are one of the commonest events though little is yet known about its implications in PCa biology and its clinical impact. Thereby, our main objective was to investigate the effect of ATM deficiency in PCa, since its role in tumour biology remains unknown. For this aim, it was required to analyse available clinical data and to develop pre-clinical models which could recapitulate ATM deficiency in PCa.

    Clinical data analysis show that heterozygous ATM alterations, causing loss of function, in localized and/or metastatic PCa patients seem to be associated with younger age at diagnosis, more aggressive histologies and worse outcomes. Besides, our results from genetically engineered mouse models (GEMMs) reveal that the Atm deficiency may have a different impact in prostate tumour initiation depending on if one or two Atm alleles were knocked-out. On the other hand, our observations in established human PCa in vitro models suggest that ATM inactivation reduces PCa cells proliferation and migration due to the induction of G1/G2M cell cycle arrest but does not induce apoptosis. In vitro survival of these ATM-inhibited PCa cells might be determined by the overactivation of survival signalling mechanisms that try to compensate cell cycle arrest, as suggested by our RNAseq data. Furthermore, we report that ATM inhibition in 22Rv1 xenograft models increases tumorigenesis and metastasis, whilst in PC3 xenografts does not. The observed differences in vitro and in vivo between 22Rv1 and PC3 support a significant role of the tumour microenvironment and the model tumour genetic profile in ATM-deficient PCa.

    In summary, this thesis explores the correlation between ATM deficiency and PCa, and demonstrates synergy between ATM deficiency and tumour establishment in TRAMPT/? mice. Moreover, the absence of ATM function in well-established PCa leads to variable phenotypes as evaluated in vitro and in vivo. Together, the results obtained in this thesis give relevance to ATM as a potential prognostic marker, unveils its possible roles in PCa tumorigenesis and highlights the intricated heterogeny of PCa and its microenvironment