Unraveling the molecular mechanisms behind the regulation of mesenchymal cell proliferation during cardiac valve remodeling

• Autores: Vera Lucía Ferreira Oliveira
• Directores de la Tesis: José Luis de la Pompa Mínguez (dir. tes.), Donal MacGrogan (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 117
• Títulos paralelos:
  • Estudio de los mecanismos moleculares implicados en la proliferanción de las células mesenquimales durante el remodelado de las válvulas cardíacas
• Tribunal Calificador de la Tesis: Deborah Jane Henderson (presid.), Fernando Rodríguez Pascual (secret.), Stephane Zaffran (voc.), José María Pérez Pomares (voc.), Joan Isern Marin (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La importancia de las válvulas cardiacas es evidente cuando uno considera la frecuencia con la que abren y cierran cada minuto. La frecuente presencia de defectos valvulares en varias formas de enfermedad cardiaca congénita enfatiza la complejidad de su formación. A pesar de que muchos de estos defectos son sutiles, muy habitualmente terminan causando enfermedad y mayor tasa de mortalidad en edades más avanzadas. Por lo tanto, entender los mecanismos implicados en la valvulogénesis es extremadamente importante desde el punto de vista clínico.

    El receptor quimioquino CXCR4 y su ligando CXCL12 son conocidos como importantes actores en la movilidad y comportamiento celular en múltiples contextos. Se ha demostrado que la deleción genética de Cxcr4 en el endotelio resulta en el engrosamiento de las válvulas cardiacas, siendo que sus valvas no llegan a realizar un proceso de remodelado. El factor de crecimiento HBEGF es sintetizado como un propéptido transmembranar que, bajo escisión, es liberado para activar receptores cercanos, como el EGFR. Tanto el HBEGF soluble (sHBEGF) como otros miembros de su ruta metabólica han sido establecidos como importantes actores en la formación de las válvulas. Varios estudios han demostrado que la disrupción de miembros de la ruta metabólica HBEGF-EGFR resultan en fenotipos similares a aquellos obtenidos con la deleción de Cxcr4.

    Nuestra comprensión acerca de los mecanismos moleculares que hay detrás de la maduración de las válvulas primitivas hasta su estado final sigue siendo limitada.

    Aunque muchas de las proteínas implicadas han comenzado a salir a la luz en la última década, queda mucho por descifrar con respecto a cómo operan y se relacionan entre sí. Utilizando modelos genéticos novedosos, nuestro objetivo ha sido obtener nuevos conocimientos sobre las funciones que desempeña el eje de señalización CXCR4- CXCL12 y la vía HBEGF-EGFR en el proceso de remodelado de las valvas y maduración de las válvulas en el corazón. Teniendo en cuenta esta información, hemos comenzado por corroborar cómo la pérdida endocárdica de Cxcr4 resulta en el fenotipo de valvas engrosadas previamente encontrado en otros estudios, con un aumento asociado en la proliferación de las células mesenquimales. Esta observación in vivo quedó además confirmada con el sistema ex vivo de explantes de tracto de salida del corazón. El tratamiento de explantes control con el antagonista de CXCR4 AMD3100 ha confirmado el aumento de la proliferación de las células mesenquimales.

    Otra herramienta genética que hemos empleado es un modelo de ratón que sobreexpresa específicamente sHBEGF en células endoteliales, que hemos generado utilizando técnicas clonaje de restricción. Sorprendentemente, hemos descubierto que la liberación adicional de sHBEGF también causa válvulas agrandadas, con una mayor proliferación de las células mesenquimales de la valva. El tratamiento de explantes control con sHBEGF genera igualmente un aumento pronunciado en la proliferación. La activación de diferentes receptores o dímeros de receptores por sHBEGF podría explicar las discrepancias entre estas observaciones y estudios previos. Estos resultados preliminares apuntan hacia un nuevo papel para CXCR4 durante la remodelado de las válvulas. Además, destacan la importancia de la regulación precisa de los niveles de sHBEGF durante este proceso. Un análisis más detallado de ambas vías podría ayudar a descubrir cómo falla el proceso de valvulogénesis en las muchas formas de valvulopatía congénita