Sfrp1 promotes neuroinflammation through the modulation of adam10 proteolytic activity

• Autores: Javier Rueda Carrasco
• Directores de la Tesis: Paola Bovolenta Nicolao (dir. tes.), Pilar Esteve Pastor (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Javier Lucas Lozano (presid.), Eva M. Carro Díaz (secret.), Diego Gómez Nicola (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
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• Resumen
  • español

    PRESENTACIÓN Una creciente evidencia indica la importancia de la respuesta inmune en la regulación y el mantenimiento de la homeostasis del tejido neural. La pérdida de esta homeostasis puede estar entre las posibles causas que contribuyen a la aparición o el desarrollo de desórdenes neurológicos. Los procesos inflamatorios en el Sistema Nervioso Central (SNC) están mediados por astrocitos y microglia, protegiéndolo frente a cualquier tipo de daño en el intento de reparar el tejido. Sin embargo, cuando estos procesos inflamatorios son exacerbados o dilatados en el tiempo inducen neurotoxicidad. La neuroinflamación crónica ha sido implicada como uno de los detonantes de las diversas enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes que atacan al SNC.

    Trabajo previo de nuestro laboratorio ha demostrado que Sfrp1 contribuye a la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA), promoviendo la generación de péptidos Aβ. Durante este estudio observamos que la inactivación genética de Sfrp1 va asociada a unos niveles reducidos de inflamación. Esto unido a varios estudios que relacionan altos niveles de expresión de Sfrp1 con enfermedades preifériacas asociadas a una inflamación crónica, nos llevó a hipotetizar que Sfrp1 podría estar directamente implicado en la regulación de la neuroinflamación.

    Esta cuestión ha sido abordada a lo largo de esta tesis, aportando evidencias que la sustentan. Hemos demostrado que la expresión de Sfrp1 se ve incrementada en migroglia y astrocitos bajo diversas condiciones experimentales, usando modelos animales de neuroinflamación, de EA o Encefalomielitis Autoinmune Experimental. Por el contrario, la inactivación genética de Sfrp1 reduce severamente la activación glial, provocando una mejora de los signos patológicos de los modelos. En cambio, la sobreexpresión de Sfrp1 es suficiente para inducir una respuesta inflamatoria, mientras que estudios preliminares indicamos que la neutralización de la actividad de Sfrp1 mejora la patología de la EA. En relación al posible mecanismo de acción, Sfrp1 parece promover la neuroinflamación al regular el procesamiento de varios sustratos de ADAM10 implicados en la activación de las células microgliales: TREM2, CD200 y CX3CL1.

    Por tanto, proponemos una implicación directa de Sfrp1 en la modulación de la actividad microglial durante la neuroinflamación, lo que sugiere que podría representar una nueva diana terapéutica para atenuar los exacerbados procesos neuroinflamatorios presentes en numerosas enfermedades neurodegenerativas.

  • English

    ABSTRACT Growing evidence suggests the importance of immune response regulation for the maintenance of neural tissue homeostasis. Disruption of this homeostasis might be one of the causes contributing to the onset and development of neurological disorders. Inflammatory responses in the Central Nervous System (CNS) are mediated by astrocytes and microglial cells, which help to protect from pathogen invasion and respond to any kind of injury, in the attempt to repair the tissue. However, exacerbated inflammatory responses lead to pathogenic neurotoxicity and chronic neuroinflammation. The latter has been recognized as one of the drivers of diverse neurodegenerative and autoimmune diseases of the CNS.

    Previous work from our laboratory has demonstrated that Sfrp1 contributes to AD progression by inducing Aβ peptide generation. In the course of this study, we also observed that genetic inactivation of Sfrp1 was associated with particularly low levels of neuroinflammation. Because an increased Sfrp1 expression has been reported in several peripheral diseases associated with chronic inflammation, we hypothesised that Sfrp1 could directly contribute to the regulation of neuroinflammation.

    In this thesis, we have addressed this issue, providing evidence that support this hypothesis. Indeed, we show that Sfrp1 expression is upregulated in activated microglial cells and reactive astrocytes under diverse experimental pro-inflammatory conditions, including experimentally induced neuroinflammation, in mouse models for Alzheimer’s Disease (AD) and in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. On the contrary, genetic inactivation of Sfrp1 strongly reduces glial cells activation, ameliorating the pathological traits of the diseases. Sfrp1 overexpression is sufficient to induce an inflammatory response, activating glial cells and promoting the infiltration of immune cells, whereas preliminary studies indicate that antibody-mediated neutralization of Sfrp1 activity ameliorates AD pathological traits. From a mechanistic point of view, Sfrp1 seems to promote neuroinflammation by regulating ADAM10-mediated shedding of TREM2, CD200 and CX3CL1, proteins implicated in the activation of microglial cells.

    We thus propose that Sfrp1 is directly involved in modulating microglial activation during brain inflammation. We also suggest that Sfrp1 may represent a new therapeutic target to attenuate the exacerbated neuroinflammation present in numerous neurodegenerative diseases.