Terapia combinatoria en el tratamiento de la lesion medular.Traspante de precursores neurales y farmacologia
- Autores: Ana Alastrué Agudo
- Directores de la Tesis: V. Moreno Manzano (dir. tes.), André Kauric (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Xavier Navarro Acebes (presid.), Ángel Serrano Aroca (secret.), Maite Moreno Flores (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
La lesión medular, principal causa de parálisis, carece en la actualidad de un tratamiento eficaz que logre recuperar de forma significativa las discapacidades funcionales tan graves que genera esta patología. Sin embargo, en las últimas décadas, se han descrito importantes avances en la investigación pre-clínica y clínica, creando expectativas muy esperanzadoras en el campo de la neurobiología y la medicina regenerativa para el tratamiento de estas lesiones.
Esta tesis doctoral se desarrolla como consecución lógica de una serie de antecedentes previos propios del laboratorio donde se demuestra que el trasplante de células progenitoras ependimarias de la médula espinal, activadas tras la lesión (epSPCi), en una lesión medular aguda, acelera, de forma significativa, la recuperación funcional de los animales trasplantados en comparación con los animales no trasplantados. Por otro lado, el compuesto FM19G11, descrito por primera vez por el grupo de investigación, es capaz de modular la capacidad de diferenciación de las células progenitoras ependimarias (epSPCs) favoreciendo su diferenciación a oligodendrocitos en condiciones adversas, en una atmósfera de hipoxia. En esta tesis doctoral, se propone un estudio más detallado de la influencia del FM19G11 sobre la población de epSPCs y su aplicación en el tratamiento en la fase aguda de la LM, sólo o en combinación con el trasplante celular.
El tratamiento con FM19G11 favorece la autorrenovación de epSPCs en cultivo a través de una cascada de activación desencadenada por un desacoplamiento mitocondrial suave con activación de UCP1 y UCP2. Este proceso, además favorece la captación de glucosa mediada por las rutas de señalización de AMPK y PI3K/mTOR/AKT. El tratamiento con FM19G11, de forma local y sostenida, inmediatamente tras una LM, mejora significativamente la recuperación funcional a nivel locomotor 4 semanas después del tratamiento. Cuando realizamos el tratamiento combinado de FM19G11 con el trasplante intramedular de epSPCi se reduce la extensión de la cicatriz glial, la degeneración del tejido medular, favorece la preservación de fibras neurales en la zona de lesión e induce un proceso activo de oligodendrogénesis.
La curcumina, componente antiinflamatorio natural de la Curcuma longa, ha mostrado buenos resultados por sus propiedades neuroprotectoras en el tratamiento agudo de la LM. Sin embargo, su biodisponibilidad es muy reducida. Para solventar este problema, el grupo de investigación de Polímeros Terapéuticos, liderado por la Dra Mª Jesús Vicent, y con quien hemos colaborado activamente para su desarrollo experimental en los modelos biológicos, ha generado un nuevo nanoconjugado de Curcumina (PA-Curcumin). La conjugación polimérica de curcumina a una cadena portadora de poliacetales (PA), la hace sensible a cambios pequeños en el pH, favorece por un lado la hidrosolubilidad del principio activo, y por otro lado su estabilidad manteniendo la molécula activa por más tiempo generando así un sistema de liberación sostenida en pH ligeramente ácidos, como el presente en la zona de la lesión.
Estudios in vitro, en neuronas maduras y organocultivos de secciones de médula espinal, demostramos por primera vez, que la curcumina, en forma libre o conjugada, además de su actividad de neuroprotección, induce el crecimiento axonal asociado a su actividad inhibitoria de la kinasa de Rho.
In vivo, el tratamiento con PA-Curcumin en el modelo de lesión medular en fase aguda, pero no en el modelo crónico, mejoró significativamente el rescate locomotriz en comparación con el grupo control. Sin embargo, la combinación de éste con el trasplante de epSPCi en el tratamiento crónico, mostró los mejores resultados en el rescate funcional en comparación con el resto de los grupos experimentales. En ambos modelos, agudo y crónico, PA-Curcumin redujo la formación de quistes y cavidades, la extensión de la cicatriz y mejoró la preservación de fibras neurales en la zona de la lesión. Todos estos parámetros mostraron mejores resultados en el tratamiento combinado con la terapia celular.
En esta tesis doctoral, se describen dos estrategias farmacológicas, basadas en el tratamiento con FM19G11 o PA-Curcumin, de aplicación individual o en combinación con el trasplante de epSPCi, demostrando en ambos casos que el tratamiento combinado, incluyendo el trasplante celular, redunda en mejores resultados funcionales e histológicos.
