Identification of hiv-1 reactivating quinoline compounds as bromodomain inhibitors
- Autores: Erin L. Abner
- Directores de la Tesis: Albert Jordan Valles (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Andreas Meyerhans (presid.), Maria José Barrero (secret.), Tokameh Mahmoudi (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Tras la infección por VIH-1, el establecimiento de un depósito de células T en reposo infectadas latentemente con VIH impide la erradicación del virus en pacientes. Para lograr la erradicación, la terapia retroviral existente debe combinarse con medicamentos que reactiven los virus latentes. Previamente, nuestro grupo describió un nuevo compuesto químico, MMQO (8-metoxi-6-metilquinolin-4-ol) que es capaz de reactivar la transcripción viral a través de un mecanismo desconocido. El objetivo de este proyecto fue identificar los proteínas que interaccionan con MMQO e investigar su papel en la reactivación del VIH-1.
Hemos establecido que MMQO es capaz de inducir la transcripción de minigenomas provirales que carecen de genes para los componentes virales, lo que nos permite plantear la hipótesis de que el compuesto funciona principalmente a través de factores del huésped. La caracterización de los perfiles de transcripción de MMQO mediante microarrays de expresión nos permitió identificar numerosos rasgos provocados por el compuesto. MMQO muestra una robusta naturaleza inmunosupresora que afecta a la proliferación celular debido a la disminución de los niveles proteicos de cMyc y Bcl-2 y la desregulación de genes sensibles a acetilación. Estas características indican que MMQO imita las lisinas acetiladas de histonas y funciona como un inhibidor de bromodominio y dominio extraterminal (BET). Análisis adicionales de la expresión génica y proteómica confirmaron esta hipótesis y demostramos que MMQO desplaza de la cromatina a Brd4, un miembro de la familia BET y antagoniza el papel pro-latente de Brd4 cerca del sitio de inicio de la transcripción de VIH-1. Modelos computacionales de docking también confirmaron la especificidad de MMQO hacia los bromodominios de la familia BET y un ensayo in vitro mediante FRET contra los miembros de la familia, identificó que MMQO tiene una mayor afinidad hacia la proteína Brd9. Por último, hemos establecido que la inhibición de Brd9 tiene un mínimo efecto sobre la expresión proviral, lo que sugiere que la principal función de MMQO sobre VIH-1 se puede atribuir al desplazamiento de Brd4.
Debido a la amplia gama de propiedades de los inhibidores de la familia BET, estas moléculas se están evaluando actualmente en ensayos clínicos contra diversos tipos de cáncer y afecciones inmunitarias. MMQO, con un funcionamiento dual, es un nuevo miembro de esta clase de medicamentos. La estructura minimalista de MMQO puede ser muy prometedora ya que puede ser modificada para optimizar la afinidad hacia Brd9 / 4 y, potencialmente, podría ser de utilidad en la investigación contra una gran variedad de enfermedades, incluyendo el VIH.
