Mechanisms of synaptotoxicity in alzheimer´s disease

• Autores: Elena Vicario Orri
• Directores de la Tesis: Edward Koo (dir. tes.), Francisco José Muñoz López (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2017
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Roser Masgrau Juanola (presid.), Andrés Ozaita Mintegui (secret.), Mara Dierssen Sotos (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Neuropatología
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• Resumen

  • La enfermedad de Alzheimer es la forma mas común de demencia y afecta a más de 40 millones de personas en todo el mundo. A pesar de que en los últimos años se ha hecho un gran progreso y avance en descifrar los misterios de esta enfermedad y en entender cómo afecta al cerebro, todavía no existe a día de hoy un tratamiento eficaz y curativo. De hecho, las razones que causan la enfermedad y en concreto la pérdida de sinapsis no están claras. En particular, los mecanismos moleculares por los cuales el péptido beta-amiloide (Aβ) afecta las sinapsis en la enfermedad de Alzheimer se desconocen. El Aβ deriva del precursor de la proteína amiloide (APP) y es liberado por las neuronas. En la actualidad, no es posible determinar si el daño sináptico ocasionado por Aβ se inicia por la neurona presináptica o postisináptica, ni como este daño se propaga. Con la finalidad de abordar esta cuestión, hemos generado unos ratones transgénicos que expresan APP solamente en el hipocampo, una estructura del cerebro crucial para la memoria y que degenera en la enfermedad de Alzheimer. En nuestro estudio nos hemos centrado en analizar los patrones de daño sináptico en las poblaciones neuronales situadas pre- o postsinápticamente a la expresión de APP de dos formas: estudiando la funcionalidad, es decir, la potenciación a largo plazo, un proceso clave en la formación de la memoria, y también examinando el número de sinapsis. Nuestros resultados muestran que los déficits de plasticidad sináptica y la pérdida de sinapsis ocurren en las sinapsis situadas postsinápticamente a las neuronas que expresan APP. También, la presencia de depósitos de amiloide en las regiones donde los axones acaban es consistente con una liberación de Aβ desde los terminales presinápticos. Además, estos déficits son reversibles cuando se suprime la expresión de APP o al tratar a los ratones con un inhibidor de la γ-secretasa, lo cual inhibe la producción de Aβ, hecho que apunta a Aβ como la principal especie tóxica. En definitiva, nuestros estudios muestran que el daño sináptico inducido por Aβ es preferencialmente mediado por la liberación presináptica de Aβ.