Efectos neuroprotectores, hepatoprotectores y metabólicos de la administración exógena de insulin-like growth factor ii (igf-ii) en el envejecimiento
- Autores: Maria Inmaculada Sierra Sierra
- Directores de la Tesis: Inmaculada Garcia Fernandez (dir. tes.), Inmaculada Castilla Cortázar (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad CEU San Pablo ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Fernando Vidal Vanaclocha (presid.), Blanca Angélica Fernández Jiménez (secret.), Juan Montero Vázquez (voc.), Jesus Matias Hernandez Cabrero (voc.), Antonio Martín Araguz (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La actividad del eje GH-IGF-I disminuye gradualmente con el envejecimiento. El daño oxidativo es el principal mecanismo causal del envejecimiento. Trabajos previos de nuestro grupo han caracterizado el envejecimiento como una condición de deficiencia de IGF-I y han mostrado que la administración exógena de IGF-I, a dosis bajas, induce efectos hepatoprotectores y neuroprotectores, asociados a una mejoría de la función mitocondrial, así como diversos efectos metabólicos beneficiosos (Endocrinology 149(5):2620-2627;2008,Endocrinology,149(5):2433-2442;2008 .
Con estas premisas los objetivos del presente trabajo fueron estudiar en el mismo modelo experimental (ratas Wistar macho) si la administración de IGF-II (2,25 µg/100g de peso corporal y día durante 31 días) se comportaba como un análogo de IGF-I.
En resumen, la terapia con IGF-II sin aumentar las concentraciones de testosterona, mejoró el estado total antioxidante en suero y redujo los peróxidos lipídicos circulantes; mejoró el metabolismo lipídico, reduciendo las concentraciones circulantes de lípidos y colesterol e incrementó los ácidos grasos libres. Así mismo, se observó que, de acuerdo con datos previos, el envejecimiento se asocia con resistencia a la insulina. La administración exógena con IGF-II a dosis bajas normalizó la hiperinsulinemia que presentaban los animales de edad avanzada, reduciendo el índice de resistencia a la insulina (HOMA) de modo análogo a la terapia sustitutiva con IGF-I, pero sin mejorar la hiperglucemia. La terapia con IGF II indujo un efecto neuroprotector disminuyendo los marcadores de peroxidación lipídica y carboxilación proteica, tanto en corteza como en hipocampo. Además, se observó un efecto hepatoprotector al reducir el daño oxidativo en homogeneizados hepáticos.
El tratamiento con dosis bajas de IGF-II revirtió la disfunción mitocondrial en todos los parámetros estudiados: potencial de membrana mitocondrial, síntesis de ATP y disminución de radicales libres intramitocondriales de modo análogo a lo observado previamente con la terapia sustitutiva con IGF-I. Además se observó que la depleción del potencial de membrana mitocondrial se asociaba con un incremento en la fuga de protones (proton leak) que contribuiría a la disipación del gradiente de protones, que constituye la fuerza protón-motriz de la ATPasa. El tratamiento con IGF-II redujo eficazmente el escape de protones hacia la matriz intramitocondrial, descrito en mitocondrias de animales viejos. Por tanto, el mecanismo de protección celular inducido por IGF-II está relacionado con una mejoría de la función mitocondrial. La disfunción mitocondrial descrita se asoció con un incremento de la peroxidación de los lípidos de las membranas mitocondriales, y con una insensibilidad al Atractilósido, que expresa un desacoplamiento de la ANT probablemente por peroxidación de los grupos tioles de este transportador ADP/ATP, lugar habitual de la apertura del poro mitocondrial; La mejoría de la función mitocondrial se asoció con una reducción de la actividad de las caspasas (péptido activo de la caspasa-3 y caspasa 9), ruta de señalización intracelular que aboca en apoptosis, inducida por la salida del citocromo c al citosol.
Este trabajo permite concluir que los efectos descritos son específicos de las IGFs, puesto que en el protocolo con IGF-II el tratamiento no indujo un incremento de testosterona, a la que podría adjudicársele algunos de los efectos beneficiosos
