Phenotype, pathophysiology and genetics of two forms of congenital myopathy with multi-minicores
- Autores: R.N. Villar Quiles
- Directores de la Tesis: Mª Luz Cuadrado Pérez (dir. tes.), Ana Ferreiro Sieiro (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
- Idioma: inglés
- Títulos paralelos:
- Estudio fenotípico, fisiopatológico y de correlaciones genotipo-fenotipo de dos formas de miopatía congénita con multi-minicores.
- Tribunal Calificador de la Tesis: Susana Quijano Roy (presid.), Gregorio Rodríguez Boto (secret.), Lucía Galán Dávila (voc.), Juan Jesús Vílchez Padilla (voc.), Jesús Hernández Gallego (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Las miopatías congénitas con multi-minicores representan un grupo de enfermedades musculares de inicio temprano con un espectro clínico y genético heterogéneo, definidas originalmente por la presencia de múltiples áreas de desorganización sarcomérica y depleción mitocondrial.
El presente trabajo se ha centrado en las miopatías relacionadas con la selenoproteína N (SEPN1- RM) y con el co-integrador transcripcional ASCl-1 (ASC1-RM). Incluye el análisis retrospectivo de la mayor serie recopilada hasta la fecha de SEPN1-RM, con un total de 132 pacientes. A partir de nuestros datos, la prevalencia estimada para la SEPN1-RM es de 1 por millón. El fenotipo clínico se caracterizó por un déficit axial grave, rigidez espinal y escoliosis progresiva, lo que contrastaba con una relativa preservación de la fuerza apendicular y de la marcha. En pacientes graves, se ha observado asimismo la presencia de oftalmoparesia, no descrita previamente. Todos los pacientes acabaron presentando una insuficiencia respiratoria restrictiva que requirió ventilación no invasiva aun conservando la deambulación. La lesión histológica más frecuente fue la presencia de multi-minicores, a menudo acompañados de cambios distróficos y ocasionalmente de inclusiones eosinófilas. Este estudio desvela que tanto la edad como la localización de la biopsia son factores determinantes en la variabilidad histopatológica de. Se identificaron 65 mutationes del gen SEPN1, incluyendo 32 nuevas mutaciones y la primera variación en el número de copias (CNV). El exón 1 fue el principal hotspot mutacional. El análisis de las correlaciones entre genotipo y fenotipo reveló que las mutaciones nulas bialélicas se asociaban a una mayor gravedad. La SEPN1-RM es una enfermedad grave y progresiva, que comporta la pérdida de la marcha en un 10% de los casos, una degradación funcional desde el final de la tercera década y una disminución de la esperanza de vida incluso en casos con una afectación inicial leve. Los principales factores pronósticos son el manejo de la insuficiencia respiratoria y la escoliosis, el tipo de mutacion de SEPN1 y las anomalías de la masa corporal.
La ASC1-RM es una entidad de reciente descripción, causada por mutaciones recesivas en el gen TRIP4. Hasta ahora, solo se han descrito cuatro familias portadoras de tres mutaciones sin sentido (nonsense), con un fenotipo neonatal grave consistente en hipotonía, falta de adquisición o pérdida precoz de la marcha e insuficiencia respiratoria grave, potencialmente letal. Este trabajo presenta cinco familias adicionales con siete nuevas mutaciones de TRIP4. El cuadro clínico se caracterizba por una debilidad axial y proximal temprana, escoliosis asociada ocasionalmente a rigidez espinal, rasgos dismórficos faciales, anomalías cutáneas e insuficiencia respiratoria de intensidad variable, relacionada con la gravedad de la afectación muscular. Aunque el paciente más grave nunca adquirió el control cefálico y falleció a los 8 meses, los restantes pacientes mantenían la deambulación con edades comprendidas entre los 9 y los 62 años. Entre las posibles manifestaciones fenotípicas, también se observó miocardiopatía dilatada de inicio tardío. El espectro histopatológico fue extraordinariamente amplio, incluyendo multi-minicores, bastones nemalínicos, cuerpos citoplasmáticos, lesiones de tipo cap, centralización nuclear, fibras ribeteadas (rimmed fibres) y fibrosis endomisial. La depleción de ASC-1 en mioblastos murinos y en fibroblastos y células musculares de pacientes provocó una aceleración de la proliferación celular, una alteración en la expresión de las proteínas reguladoras del ciclo celular y/o un acortamiento de la fase G0/G1 del ciclo celular, asociado a una disminución de la superficie celular. ASC-1 parece jugar un papel no sólo en la diferenciación miogénica terminal y el crecimiento de los miotubos sino también en la miogénesis temprana como un nuevo regulador del ciclo celular.
El presente trabajo expande el espectro clínico, histopatológico y molecular de estas dos miopatías congénitas con multi-minicores, lo que puede contribuir a mejorar el diagnóstico y manejo de los pacientes en la práctica clínica. Asimismo, pretende contribuir al avance en la puesta a punto de ensayos clínicos en SEPN1-RM. Finalmente, pone en relieve la importancia de los defectos en la co-regulación transcripcional del complejo ASC-1 como un nuevo mecanismo fisiopatológico en las enfermedades musculares congénitas.
