Resumen de Estudio del papel inmunopatogénico de las moléculas TROMBOSPONDINA-1 y GADD45-ALFA en la psoriasis.
Introducción: Trombospondina-1 (TSP1) es una molécula con funciones antiangiogénicas e inmunomoduladoras. La proteína inductora del crecimiento y del daño al ADN alfa (GADD45a) ejerce su función por medio de interacciones proteína-proteína en el núcleo y el citoplasma y está implicada en la reparación del ADN, la proliferación celular, la supervivencia celular y la diferenciación entre otros procesos biológicos. Su estudio en psoriasis no ha tenido conclusiones relevantes hasta el momento actual.
Objetivo: En este trabajo, estudiamos el papel del eje de señalización de TSP-1 y de GADD45a en el desarrollo y mantenimiento de las lesiones psoriásicas.
Material y métodos: Se analizó la expresión de RNAm de TSP-1 y su receptor CD47, así como de GADD45a y sus proteínas dianas en muestras de piel de pacientes con psoriasis y sujetos de control usando PCR en tiempo real e inmunofluorescencia. La expresión de estas moléculas también se evaluó en células T CD4+ de sangre periférica y en células dendríticas derivadas de monocitos. Por último, se analizó el perfil de metilación del UCHL1 mediante microarray. Resultados: La piel lesional de los pacientes con psoriasis presenta una menor expresión de ARNm de TSP-1 y CD47 comparados con la piel no lesionada o la piel de los controles. La tinción por inmunofluorescencia reveló una disminución en la expresión de CD47 en las células dérmicas CD45+ de las muestras de psoriasis en comparación con los controles. Las células T CD4+ periféricas y las células dendríticas primarias circulantes de la psoriasis también expresaron niveles más bajos de CD47 en comparación con los controles. Aunque no se detectaron diferencias significativas en la expresión de la TSP-1 en las células T CD4+ y las células dendríticas mieloides entre los pacientes y los controles, la expresión de la TSP- 1 en los pacientes con psoriasis se correlacionó inversamente con la actividad de la enfermedad evaluada por mediante el índice PASI. Además, la TSP-1 inhibe la diferenciación de Th17 y estimula la diferenciación de las células T CD4+ hacia células Treg. Se analizó la expresión de GADD45A en muestras de piel de pacientes de psoriasis tanto en piel lesional como no lesional, así como en biopsias de piel de sujetos de control. Nuestros datos mostraron que la piel de las lesiones y las células T de los pacientes psoriásicos expresan niveles más bajos de GADD45A en comparación con la piel no lesional o la piel de controles. Hubo una clara correlación positiva entre el GADD45a y el IFN-gamma usado como marcador de la inflamación innata. GADD45a no influye en las vías de activación de la p38. La baja expresión de GADD45A resulta en una hipermetilación de los promotores de varios genes como el UCHL1 resultando en una disminución de su expresión en la piel de pacientes con psoriasis.
Conclusión: Debido al impacto del eje de señalización de la TSP-1/CD47 en la diferenciación del Th17 y el Treg, una expresión desregulada de estas moléculas en las células inmunes de los pacientes de psoriasis puede favorecer la respuesta inflamatoria exacerbada de esta enfermedad. La proteína GADD45a ha sido implicada en numerosos procesos biológicos y su expresión en la piel psoriásica es compleja y heterogénea entre los diferentes tipos celulares. Su participación en la regulación de la transcripción génica mediante demetilación podría explicar en parte su efecto pleiotrópico, en el caso de la psoriasis regulando genes como UCHL1.
