Implicación funcional de Gasdermina B en dos contextos biológicos: Cáncer e inflamación.

• Autores: María Pérez López
• Directores de la Tesis: Gema Moreno Bueno (dir. tes.), José David Sarrió López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Número de páginas: 169
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Cuenda Méndez (presid.), Gemma Domínguez Muñoz (secret.), Francisco Javier Egea Maiquez (voc.), M. Mar Orzáez Calatayud (voc.), M. Inmaculada Ibáñez de Caceres (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Gasdermina B (GSDMB) es una proteína citoplásmica, y presenta al menos cuatro isoformas que difieren en cuanto a expresión tisular y posiblemente a nivel funcional. GSDMB pertenece a la familia de proteínas Gasdermina (GSDM; incluye 6 miembros en humanos), las cuales, en general, presentan un dominio N-terminal (NT) y un dominio C-terminal (CT) auto-inhibitorio unidos mediante una región central bisagra. Recientes estudios sugieren que la liberación del NT de diversas GSDMs, principalmente por proteólisis en la región bisagra, produce muerte celular por distintos mecanismos, y especialmente por piroptosis. La piroptosis es una muerte lítica que está implicada en multitud de procesos infecciosos y enfermedades inflamatorias. Sin embargo, a diferencia de otras GSDMs, los mecanismos que liberan la actividad pro-muerte de GSDMB no están clarificados, y su posible implicación funcional en patologías inflamatorias (como asma o colitis ulcerosa) no se ha demostrado, hasta la fecha. De forma paradójica, y contraria a su posible función pro-muerte, la sobre-expresión de GSDMB se asocia a la progresión de diversos tipos de cáncer (estómago, mama, entre otros). Específicamente, datos previos de nuestro laboratorio demostraron que GSDMB es un biomarcador de mal pronóstico y una nueva diana terapéutica en tumores humanos de mama, concretamente en el subtipo HER2. De hecho, GSDMB favorece un comportamiento agresivo (en particular la isoforma 2; GSDMB2) en cáncer de mama, y participa en múltiples efectos pro-tumorales, incluyendo la resistencia a terapias especialmente en los tumores HER2. Con el fin de ahondar en los diferentes efectos biológicos de GSDMB, incluyendo su posible actividad pro-muerte, y su implicación en la etiología del cáncer y patologías inflamatorias (eligiendo como modelo la colitis ulcerosa aguda), en la presente tesis doctoral hemos realizado un estudio multidisciplinar que incluye la caracterización funcional in vivo de nuevos modelos transgénicos con expresión constitutiva de GSDMB2 humana y el análisis de múltiples modelos celulares in vitro. Nuestros resultados in vivo sugieren que la expresión de GSDMB2 humana no es suficiente para producir en ratón la generación espontánea de tumores, ni promover significativamente la progresión tumoral en modelos de cáncer de mama en combinación con diferentes estímulos oncogénicos (como la expresión de HER2 o PyMT). Por otro lado, en el modelo in vivo de colitis ulcerosa aguda, observamos que GSDMB2 reduce la agresividad de esta enfermedad en ratones macho, posiblemente de forma independiente a un proceso piroptótico. Finalmente, nuestros estudios in vitro demuestran que diversos fragmentos de GSDMB que contienen el dominio NT intacto y parte de la región bisagra, producen daño mitocondrial y muerte lítica subsiguiente con características de piroptosis. Sin embargo, dichos fragmentos citotóxicos no parecen producirse de forma endógena por proteólisis tras la activación de piroptosis o apoptosis. En resumen, los resultados derivados de este trabajo han permitido confirmar la función pro-muerte intrínseca de GSDMB, aunque queda pendiente determinar el mecanismo molecular capaz de promover su activación de forma fisiológica, así como clarificar los diversos efectos funcionales de las isoformas de GSDMB en las diferentes patologías en las que ha sido implicada.