Déficit de alfa 1 antitripsina.: Implicaciones de nuevas variantes genéticas y desarrollo de organoides de hígado como modelo de enfermedad.

• Autores: Gema María Gómez Mariano
• Directores de la Tesis: Beatriz Martínez Delgado (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Número de páginas: 190
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Benítez Ortiz (presid.), Myrian Calle Rubio (secret.), Francisco Jose Dasi Fernandez (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología humana
      • Genética humana
    • Biología vegetal (botánica)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El déficit de alfa 1 antitripsina es una enfermedad rara causada por variantes en el gen SERPINA1 que predispone al desarrollo de enfisema pulmonar, por ausencia de la proteína en pulmón, y a hepatopatías por acumulación de la proteína en hígado. Dada la variabilidad en las manifestaciones fenotípicas de la enfermedad en los pacientes, y a la controversia existente en muchos casos entre el genotipo y fenotipo, es necesario estudiar los mecanismos moleculares que llevan a la pérdida y ganancia de función de la proteína en los pacientes. El objetivo de esta tesis doctoral ha sido contribuir al conocimiento de estos mecanismos responsables del desarrollo del déficit de alfa 1 antitripsina.

    El primer objetivo consistió en identificar factores genéticos responsables de las discrepancias entre el genotipo inicial y el fenotipo de pacientes con el déficit. Para ello hemos investigado la patogenicidad de dos nuevas variantes no descritas con anterioridad en el gen SERPINA1. Ambas variantes aparecen en fase con la variante S, que hace que este alelo adquiera características más graves comportándose como alelos nulos, dando explicación a los bajos niveles de AAT en sangre de los pacientes portadores de estos alelos, que hemos llamado alelos S-Plus. Esto nos ha permitido proponer un nuevo algoritmo diagnóstico en el que considerar la fase en la que se encuentran las variantes detectadas cuando estas no permiten explicar el fenotipo, es importante para establecer bien el diagnóstico y mejorar el seguimiento de los pacientes.

    Dado que la enfermedad hepática en el déficit está poco estudiada, nuestro segundo objetivo, ha sido desarrollar un modelo de organoides que nos ha permitido, por un lado, demostrar que los organoides reproducen las características funcionales de la enfermedad hepática y por otro, conocer mediante análisis de expresión génica los procesos celulares alterados (metabolismo lipídico, transporte de moléculas, autofagia, etc), así como los cambios en la expresión del gen SERPINA1 en presencia de estímulos inflamatorios.

    Con los resultados obtenidos en esta tesis podemos concluir, por un lado, que la caracterización de las variantes genéticas en el gen SERPINA1 es importante para definir nuevos alelos, como los alelos S-plus, para mejorar el diagnóstico genético y el manejo clínico de los pacientes. Por otro, hemos abierto una puerta al estudio en un futuro de la enfermedad hepática gracias al desarrollo del modelo de organoides y a la identificación de cambios de expresión de determinados genes que alteran procesos celulares que pueden estar implicados en el desarrollo del déficit de alfa 1 antitripsina