Resumen de Role of IL-17A in obesity, metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma
- español
La obesidad es una patología caracterizada por una acumulación excesiva de grasa corporal que predispone a la aparición de comorbilidades graves como el síndrome metabólico o el cáncer. A pesar de que esta patología es una epidemia a nivel global que, empeora la calidad de visa y reduce la esperanza de vida, no existen tratamientos efectivos. Entender los mecanismos moleculares involucrados en la regulación de la homeostasis metabólica, es fundamental para descubrir nuevas dianas terapéuticas que participen en la patogénesis de la obesidad y sus patologías asociadas, así como para establecer nuevos tratamientos que logren una pérdida de peso y una mejora de las comorbilidades asociadas a la obesidad de forma eficiente y segura.
En esta tesis, hemos investigado el papel de la interleukina 17A (IL-17A) en el desarrollo de la obesidad, el síndrome metabólico y el carcinoma hepatocelular (HCC). Mediante el uso de modelos de ratón, hemos descubierto que la señalización mediada por la citoquina IL-17A es esencial en el desarrollo de estas patologías. La inhibición de la ruta de IL-17A mediante la deleción ubicua del receptor de la interleukina 17A (IL-17RA) previene la obesidad y el síndrome metabólico inducidos por la ingesta de dieta rica en grasa. Asimismo, la digoxina, que es un inhibidor de la actividad transcripcional del receptor huérfano gamma relacionado con el receptor del ácido retinoico (RORt) que regula la producción de IL-17A, previene y reduce la obesidad producida por ingesta de dieta rica en grasa (HFD). Además, este estudio muestra que la inhibición genética y farmacológica de IL-17A estimula la expresión de la termogenina (UCP-1) en el tejido adiposo blanco (WAT) y en la grasa parda (BAT), lo que induce termogénesis. A nivel mecanístico, se demuestra que la ruta de señalización de IL-17A en los adipocitos activa la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) para fosforilar al receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR) en Ser-273, lo que modula un programa de expresión génica diabético y obesogénico que induce la hipertrofia y disfunción de los adipocitos y el síndrome metabólico. Por último, se demuestra que IL-17A interviene en el desarrollo del HCC inducido por esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y que el bloqueo de la ruta de señalización de IL-17A previene la hepatocarcinogénesis. La inhibición farmacológica de IL-17A claramente demuestra unos resultados muy prometedores en ratones, y puede ser una estrategia terapéutica sin precedente y segura para prevenir o tratar la obesidad, el síndrome metabólico y el HCC en pacientes
- English
Obesity is a medical condition characterized by excessive accumulation of fat in the body that induces different comorbidities such as metabolic syndrome and cancer. Despite the fact that obesity is a global epidemic that impairs quality of life and reduces lifespan, there are no effective therapeutic options. Understanding the molecular mechanisms and processes involved in the regulation of the metabolic homeostasis is critical to find new targets involved in obesity pathogenesis and associated-metabolic disorders to establish novel, safe and efficient treatments to induce weight loss and ameliorate obesity-associated diseases.
In this thesis, we investigate the role of the Interleukin 17A (IL-17A) axis in pathogenesis of obesity, metabolic syndrome, and hepatocellular carcinoma (HCC) development. Using mouse models, we have discovered that IL-17A signaling is essential in the pathogenesis of obesity and associated disorders. Inhibition of IL-17A axis by genetic ubiquitous deletion of IL-17RA prevents high-fat diet (HFD)-induced obesity and associated metabolic dysfunctions. In agreement with these findings, digoxin, a well-known inhibitor of RAR-related orphan receptor gamma (RORt) transcriptional activity and thus IL-17A production, prevents and abolishes diet-induced obesity and metabolic syndrome. In addition, we show that genetic and pharmacological inhibition of the IL-17 axis stimulates Uncoupling protein-1 (UCP-1) expression in white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT), which leads to thermogenesis. Mechanistically, we demonstrate that IL-17A signaling in adipocytes activates Cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) to phosphorylate peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR) at Ser-273, which modulates a diabetogenic and obese program that induces adipocyte hypertrophy and dysfunction, obesity and metabolic syndrome. Finally, we determine that IL-17A causes non-alcoholic steatohepatitis (NASH)-induced HCC, and blocking IL-17A signaling prevents hepatocarcinogenesis. Pharmacological blocking of IL-17A axis clearly demonstrates promising results in mice and can be an unprecedented and safe therapeutic strategy to prevent or treat human obesity, metabolic syndrome and HCC development
