Elaboración y caracterización de una suspensión oleosa de omeprazol para su administración en pediatría
- Autores: María de los Reyes Cruz Sanmartín
- Directores de la Tesis: Antonio María Rabasco Álvarez (dir. tes.), José Ignacio Pérez Martínez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Sevilla ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Manuel Ginés Dorado (presid.), María Luisa González Rodríguez (secret.), María José Cózar Bernal (voc.), Fini Adamo (voc.), Jaime Villaverde Capellan (voc.)
- Materias:
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- Resumen
1. INTRODUCCIÓN FISIOPATOLOGÍA DE LA ESOFAGITIS En primer lugar, nos debemos remontar a la descripción conceptual de la enfermedad de esofagitis postulada en 1935 por Winklestein [Winklestein, 1935], que sugiere que algunas de las lesiones que aparecían en determinados pacientes se deberían al ácido. Es importante esta observación, en tiempos en los cuales no existía el apoyo tecnológico, como la endoscopia, que estaba muy lejana en ese momento de la realidad que ayuda a corroborar tal proposición.
Posteriormente a la descripción de Winklestein, autores y estudiosos del momento relacionaban el reflujo gastroesofágico con una causa mecánica que no es otra que la hernia de hiato. Hoy sabemos que la hernia de hiato juega un papel muy importante en el reflujo pero también conocemos que muchos pacientes con reflujo no tienen hernia de hiato.
Hace unos treinta años, las patologías asociadas con niveles elevados de ácido gástrico como el reflujo gastroesofágico y la úlcera péptica, eran un problema de amplia distribución para el que las opciones de tratamiento eran muy limitadas (antiácidos o cirugía).
Pero en los últimos 10 a 15 años se han impuesto dos importantes avances que vienen a cambiar de forma radical la forma de entender las cosas. Uno de ellos es la introducción de nuevos métodos como la manometría y pHmetría, que ha posibilitado conocer de manera más detallada la fisiopatología gastroesofágica y hacer más comprensibles cómo los factores agresivos del estómago, e incluso del duodeno se pueden hacer presentes en el esófago, produciendo desde síntomas de menor importancia hasta síntomas más graves.
OMEPRAZOL Omeprazol o 5¿metoxi¿2¿((4¿metoxi¿3,5dimetil¿2piridinil) metilsulfinil)¿1H¿benzimidazol, de fórmula molecular C17H19N3O3S, es antisecretor gástrico, antiulceroso. Su mecanismo de acción es inhibir irreversiblemente (inhibidor ¿suicida¿), específicamente y dosis dependiente a la ATPasa H+/K+ situada en la membrana de las células parietales gástricas [Gedda y cols., 2007].
Es un profármaco que a pH ácido sufre una activación denominada ¿transposición de Smiles¿, que comienza con la protonación del anillo benzimidazol, seguida de la adición del nitrógeno de la piridina, dando lugar finalmente a un sulfonamido hidrófilo que, como tal, no se absorbe a nivel de la membrana del intestino delgado. Por tanto, carece de efectos terapéuticos.
A causa de la inestabilidad del omeprazol en medio ácido, para evitar que se inactive, se administra por vía oral con recubrimiento entérico [Markovic y cols., 2006].
OMEPRAZOL EN PEDIATRÍA La eficacia y seguridad de la terapia con omeprazol en niños y adolescentes no está establecida totalmente. Por ello, los laboratorios fabricantes no proporcionan información sobre la posología en este grupo de población [Gunasekaran y cols., 1993; Alliet y cols., 1994]. La dosis recomendada para esofagitis por reflujo refractaria a otros tratamientos, se sitúa en el intervalo de dosificación de 0,7 ¿ 3,3 mg/kg/día (dosis media de 1,9 mg/kg/día). En niños mayores de tres años se han administrado dosis del fármaco de 20 mg por la mañana y de 10 mg si su edad era inferior a tres años. En pacientes que no podían ingerir las cápsulas, se ha administrado en solución mediante un tubo de yeyunostomía.
Son pocos los casos tratados para posibilitar el establecimiento de la seguridad y eficacia en el uso del omeprazol en la edad de la infancia. Se administran dosis similares en el resto de los procesos que requieren un antiulceroso. En pacientes jóvenes existen diferentes opciones terapéuticas tales como: cirugía, pero se investiga la terapia intermitente con omeprazol (a dosis bajas o elevadas), el tratamiento continuo con antagonistas de los receptores H2 e incluso la terapia continuada con omeprazol combinada con antrectomía para abolir la hipergastrinemia. Se investiga la posibilidad de tratamiento con omeprazol tres días a la semana, que parece reducir la recurrencia de úlceras pero no de esofagitis; las dosis son análogas a las del paciente adulto.
Por vía oral, el omeprazol debe ingerirse antes de las comidas.
OBJETIVOS El objetivo general del presente trabajo es el desarrollo de una forma farmacéutica semisólida, oleosa, de omeprazol para administración pediátrica, que como tal no existe en el mercado.
2.MATERIALES Y MÉTODOS MATERIALES Omeprazol Omeprazol pellets Excipientes utilizados ¿ Aceite de sésamo ¿ Compritol 888 ATO ¿ Lecitina de soja ¿ Carbonato cálcico ¿ Aspartamo ¿ Labrafac ¿ Aroma vainilla ¿ Aroma caramelo ¿ Bicarbonato sódico ¿ Goma xantan ¿ Sacarina sódica ¿ Ora sweet ¿ MÉTODOS Ensayos de caracterización del vehículo oleoso Características organolépticas ¿ Unas características organolépticas agradables con un sabor, olor y color adecuados y coordinados, son indispensables en este tipo de formulación dirigida a Pediatría, para que favorezca la máxima aceptabilidad por parte del paciente, y por tanto, la correcta dosificación del niño.
Técnica de cuantificación de omeprazol mediante HPLC ¿ Para determinar la concentración del fármaco, se desarrolló un método analítico por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), tomando como referencia el publicado por otros autores Técnica de cuantificación de omeprazol por espectrofotometría UV¿Visible ¿ La cuantificación del fármaco se ha llevado a cabo mediante el análisis por espectrofotometría en un espectrofotómetro Agilent 8453 Diseño y elaboración de la fórmula final ¿ El presente trabajo de investigación está centrado en el desarrollo de una formulación oleosa, en forma de suspensión, para la administración oral de omeprazol en Pediatría Elaboración de las suspensiones de referencia utilizadas en el ámbito hospitalario ¿ Para terminar se compararon con tres fórmulas magistrales, que hoy día se utilizan en farmacia hospitalaria.: Suspensión pellets, suspensión xantan, suspensión ora sweet.
Estudios de compatibilidad fármaco¿excipientes mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) ¿ Se realizaron mediante un equipo Mettler Fp89, donde muestras de 10 mg fueron sometidas a un progrema preestablecido de temperaturas Caracterización de la suspensión oleosa Se realizaron diferentes pruebas de: ¿ Aspecto y características organolépticas ¿ Ensayo de uniformidad de contenido ¿ Viscosidad Extracción de omeprazol a partir de la formulación ¿ Para ello, se utilizó N¿hexano como disolvente, que facilita la disolución de las grasas y en el cual el fármaco es insoluble. Tras la precipitación de omeprazol en la disolución del N¿hexano, se retira totalmente el disolvente por evaporación, quedando finalmente el fármaco disuelto en tampón fosfato sódico monobásico pH 7,4, obteniéndose la extracción del omeprazol a partir de la fórmula.
¿ Estabilidad de la formulación ¿ Con el fin de asegurar la estabilidad de omeprazol en la suspensión preparada, se extrajeron muestras de aproximadamente 1 mL de preparado inmediatamente después de la preparación (tiempo 0) y a tiempos prestablecidos durante el período de almacenamiento. Los estudios se llevaron a cabo a corto y largo plazo.
Estudios de Liberación ¿ Los estudios de velocidad de disolución se realizaron según la técnica recogida en la USP 35¿NF 30, usando un aparato modelo Sotax CH¿4123 Allschwil / Basel, Switzerlad equipado con un sistema de palas. Los estudios de velocidad de disolución se realizaron según la técnica recogida en la USP 35¿NF 30, usando un aparato modelo Sotax CH¿4123 Allschwil / Basel, Switzerlad equipado con un sistema de palas.
Ajuste cinético ¿ Una vez representados los perfiles de liberación de todos los sistemas bajo estudio, se obtuvieron parámetros modelo independientes como la eficacia de disolución a 60 minutos (ED60), que es el parámetro que proporciona información sobre el proceso de disolución, tiempo medio de disolución (TMD), parámetros puntuales empíricos: t10%, t20%.
3.RESULTADOS, DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES 1. La cuantificación del omeprazol, realizada tanto por HPLC como por espectrofotometría ultravioleta¿visible, es lineal en el intervalo de concentraciones estudiado.
2. La fórmula final presentó color blanco amarillento, un olor muy agradable con aromas de vainilla y caramelo, un sabor dulce y una textura cremosa que hacen del producto final un producto con muy buena palatabilidad.
3. La formulación desarrollada presentó muy buena uniformidad en el contenido de omeprazol permitiendo afirmar que el fármaco, una vez resuspendido por agitación del preparado, se mantiene uniformemente distribuido durante la dosificación, estando los porcentajes de recuperación dentro de los límites establecidos en bibliografía.
4. Los estudios de sedimentación mostraron que la fórmula que presentaba una mayor redispersabilidad (R) y muy poca floculación es la que llevaba el viscosizante compritol a una concentración del 1,54%. Por otra parte, se estudió el efecto de la concentración de tensioactivo que se presentaba en la formulación, y se observó que a concentraciones elevadas del mismo, la fórmula se ajustó hasta el valor ideal de 4%, que es la cantidad óptima de lecitina ensayada, lo que le confería al vehículo una mayor estabilidad, consiguiendo que el sobrenadante no apareciera con el paso del tiempo.
5. Con los reogramas obtenidos podemos afirmar que las fórmulas preparadas con compritol como viscosizante presentaron un comportamiento newtoniano.
6. El estudio de compatibilidad fármaco excipiente mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) del omeprazol comercial, de los diferentes excipientes utilizados y las mezclas binarias de omeprazol con los diferentes excipientes no presentó ningún tipo de incompatibilidad.
7. En el estudio de estabilidad que se realizó de las distintas formulaciones de omeprazol en las mismas condiciones de almacenamiento, se obtuvo como conclusión que los preparados conservados protegidos de la luz y también refrigerados mostraban un porcentaje de degradación inferior al resto.
8. Los estudios de liberación demostraron que las suspensiones oleosas y de ora sweet presentaron mejores perfiles de liberación llegando a disolverse la totalidad de la dosis bajo las condiciones in vitro ensayadas en menor tiempo.
9. La suspensión oleosa que hemos desarrollado, fue la que presentó mejores parámetros de t10% y t20% en base al ajuste cinético realizado y al valor de su constante de disolución, comparando con el resto de suspensiones comercializadas en la actualidad.
10. Después de los estudios realizados se propone la siguiente composición para uso pediátrico: 0,24% de omeprazol, 37,47% de aceite de sésamo, 41,96% de aceite de Labrafac, 1,54% de compritol, 14,39% de carbonato cálcico, 4,10% de lecitina de soja, 0,13% de aspartamo, 0,11% aroma vainilla y 0,05% de aroma caramelo.
