Efecto de tau en la respuesta inflamatoria de la microglía

• Autores: Juan Ramón Perea Úbeda-Portugués
• Directores de la Tesis: Jesús Ávila de Grado (dir. tes.), Marta Bolós Jurado (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: español
• Número de páginas: 227
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier de Felipe Oroquieta (presid.), Maria del Mar Pérez Martínez (secret.), Miguel Díaz Hernández (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La microglía son las células que conforman el sistema inmune innato en el cerebro. Desde su descripción, hace más de un siglo, han tenido un papel secundario en el sistema nervioso central (CNS) con respecto a las verdaderas protagonistas, las neuronas. Sin embargo, los últimos avances han puesto de manifiesto su complejidad e importancia en diversas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (AD), la forma más común de demencia asociada al envejecimiento. Esta patología se caracteriza por la acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) dando lugar a las placas seniles, así como por la agregación de la proteína tau hiperfosforilada formando los ovillos neurofibrilares (NFT).

    Durante los últimos años, los esfuerzos se han centrado en estudiar la interacción de Aβ con la microglía y la capacidad de estas células de reducir los niveles de este péptido. Puesto que gran parte de los ensayos clínicos basados en esta estrategia han fracasado, los avances actuales se basan en descifrar los mecanismos moleculares por los cuales tau desencadena la respuesta inflamatoria de la microglía.

    En este trabajo se ha corroborado que CX3CR1, un receptor específico de la microglía, está implicado en la fagocitosis de tau por estas células. Por lo que la ausencia de CX3CR1 provoca una menor internalización de tau y, consecuentemente, una reducción en su citotoxicidad.

    Por otro lado, se ha demostrado que tau monomérico libre de residuos fosforilados induce la activación de la vía p38 MAPK independientemente de CX3CR1 y de su internalización, por lo que tau podría estar activando esta ruta a través de otro receptor. A consecuencia de ello, p38 promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias y finalmente la muerte de la microglía. Pese a que la inhibición de p38 redujo la migración de la microglía, su efecto atenuó la secreción de citoquinas y la apoptosis, al igual que aumentó la fagocitosis de tau por estas células. Finalmente, se utilizaron dos modelos de ratón (C57BL/6J inyectado con Tau-Cy5 y P301S) con el objetivo de analizar la activación de p38 in vivo. Mientras que los estudios previos atribuyeron esta activación a neuronas y a su papel en la fosforilación de tau, se evidenció que la mayor parte de la activación de p38 se restringía a la microglía.

    En conclusión, esta tesis trata de resaltar la importancia de las formas monoméricas de tau no fosforiladas, en detrimento de las hiperfosforiladas, en la respuesta inflamatoria de la microglía mediada por p38. Por lo tanto, la inhibición de la vía p38 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para frenar la neuroinflamación que tiene lugar en las tauopatías

  • English

    Microglia are the cells that comprise the innate immune system in the brain. Since their description more than a century ago, they have had a secondary role in the central nervous system (CNS) with respect to the main character, neurons. However, the latest advances have revealed its complexity and importance in some neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD), the most common form of dementia associated with aging. This pathology is characterized by the accumulation of amyloid-β peptide (Aβ) that shapes senile plaques, as well as by the aggregation of hyperphosphorylated tau protein leading to neurofibrillary tangle (NFT) formation. Over the past few years, efforts have been focused on studying the interaction between Aβ and microglia, together with the ability of these cells to decrease the levels of this peptide. Given that most clinical trials based on this strategy have failed, current advances are based on deciphering the molecular mechanisms that triggers the inflammatory response of the microglia driven by tau.

    In this work, it has been possible to confirm that CX3CR1, a specific microglial receptor, is involved in tau phagocytosis by these cells. Thus, absence of CX3CR1 causes a lower internalisation of tau and, consequently, a reduction in its cytotoxicity. On the other hand, this study demonstrated that non-phosphorylated tau induces the activation of p38 MAPK pathway independently of CX3CR1 and its internalisation. For this reason, tau could be activating this route through any other receptor. As a result, p38 boosts a proinflammatory profile that leads to microglial death. Despite p38 inhibition impaired microglial migration, its effect attenuated cytokines secretion and apoptosis, and tau phagocytosis by these cells was increased. Finally, two mice models (C57BL/6J injected with Tau-Cy5 or P301S) were used in order to analyse p38 activation in vivo. While previous studies attributed this activation to neurons and their role in tau phosphorylation, it has been demonstrated that most of p38 activation was restricted to microglia.

    In conclusion, this thesis highlights the importance of non-phosphorylated monomeric forms of tau, to the detriment of hyperphosphorylated ones, in the inflammatory response of microglia driven by p38 MAPK pathway. Therefore, p38 inhibition could represent a promising therapeutic strategy to halt neuroinflammation that takes place in tauopathies