Desarrollo de un procedimiento de inmunoterapia oral con huevo: La clara de huevo deshidratada como fuente alergénica, eficacia, seguridad y estudio inmunológico.
- Autores: Carmelo Escudero Díez
- Directores de la Tesis: Mª Dolores Paloma Ibáñez Sandín (dir. tes.), Amalia Tamariz-Martel Moreno (tut. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Número de páginas: 210
- Tribunal Calificador de la Tesis: Juan Casado Flores (presid.), Joaquín Sastre Merlín (secret.), Antonio Martorell Aragonés (voc.), María Belén de la Hoz Caballer (voc.), Domingo Barber Hernández (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
Introducción: El huevo es, junto a la leche, la causa más común de alergia a los alimentos entre los niños. La alergia a los alimentos afecta a su calidad de vida y es una condición que puede poner en peligro la vida del paciente. La inmunoterapia con alimentos representa un tratamiento etiológico potencial más allá de la dieta de evitación.
Objetivos: Principal: • Analizar la seguridad y la eficacia de un protocolo de inmunoterapia oral con huevo (ITOH) de corta duración para inducir tolerancia permanente (TP) a corto (4 meses), medio (19 meses) y largo plazo (7 años) en niños y adolescentes con alergia persistente al huevo.
Secundarios: • Estudiar la alergenicidad de una clara de huevo deshidratada (CHD) para su utilización en el diagnóstico y tratamiento de la alergia al huevo.
• Analizar la seguridad y la eficacia de un protocolo de ITOH de corta duración para inducir desensibilización a corto (3 meses), medio (18 meses) y largo plazo (7 años) en niños y adolescentes con alergia persistente al huevo.
• Estudiar los cambios en el umbral de tolerancia en la prueba de exposición oral con huevo doble ciego controlada con placebo (PODCCP) realizada tras suspender la ITOH en aquellos pacientes que no alcancen la TP.
• Analizar los cambios en el tamaño de la prueba cutánea y los niveles de IgE e IgG4 sérica específica frente a las fracciones del huevo, y los cambios en los niveles séricos de citoquinas Th1 y TH2 de pacientes que reciben ITOH.
• Estudiar la relación entre las diferentes respuestas clínicas a la ITOH y los parámetros inmunológicos.
• Detectar posibles predictores individuales para desarrollar TP.
• Describir la situación clínica y los hábitos de alimentación a los 7 años de iniciarse la ITOH.
Metodología: La primera cuestión que se planteó para realizar el tratamiento de ITOH fue disponer de una fuente alergénica similar a la clara de huevo cruda, cuya alergenicidad es máxima, y que fuese al mismo tiempo segura microbiológicamente para su manipulación. Se comparó la alergenicidad de una clara de huevo deshidratada (CHD) disponible comercialmente con la de la clara de huevo cruda (CHC) y se analizó su eficacia para el diagnóstico y el tratamiento de la alergia al huevo mediante ITOH en la práctica clínica.
Se realizó un reclutamiento prospectivo de pacientes con el diagnóstico de alergia al huevo y una edad comprendida entre los 2 y 17 años de la Sección de Alergología del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid. Los pacientes fueron sometidos a pruebas cutáneas mediante la técnica de prick test, a extracciones de sangre para realizar los estudios inmunológicos y a pruebas de exposición oral abierta controlada (PEOC) con ambas fuentes alergénicas (CHC y CHD).
La clara de huevo deshidratada fue utilizada posteriormente como fuente alergénica para realizar un ensayo controlado y aleatorizado que investigó la seguridad y eficacia de un tratamiento de ITOH. El protocolo de intervención fue diseñado para la administración de dosis crecientes de CHD (fase de inducción o incremento - FI -) a lo largo de 8 semanas. El objetivo del protocolo fue el de alcanzar la tolerancia de una CHCy la posterior introducción del huevo en la dieta en forma de un huevo entero poco cocinado que el paciente debía tomar cada 48-72 horas.
Para el ensayo clínico se realizó un segundo reclutamiento prospectivo de pacientes con el diagnóstico de alergia al huevo y una edad comprendida entre los 5 y 17 años de la misma Sección. Los candidatos que tuvieron una prueba de exposición oral con huevo doble ciego controlada con placebo (PODCCP) positiva fueron asignados de manera aleatoria a los grupos de intervención (GI) y control (GC) según una razón 1:1.
Los pacientes del GI suspendieron la ITOH a los 3 meses de su inicio para seguir posteriormente una dieta de evitación de huevo durante 1 mes. El GC siguió la dieta de evitación durante 4 meses. La eficacia de la ITOH para desarrollar desensibilización y TP al huevo fue evaluada a los 4 meses del inicio del tratamiento. Los pacientes de ambos grupos fueron sometidos a una PODCCP en ese tiempo.
Los pacientes del GI y el GC que no superaron la PODCCP a los 4 meses formaron un nuevo grupo de intervención (GI2). En el GI2 se analizó la eficacia de la ITOH para desarrollar desensibilización a lo largo de 18 meses de tratamiento y para desarrollar TP a los 19 meses (tras haber suspendido la ITOH y seguir una dieta de evitación durante 1 mes). El análisis estadístico se realizó con respecto a los pacientes incluidos con intención de tratar.
Para el estudio inmunológico se analizaron los niveles de IgE e IgG4 sérica específica a clara de huevo, ovoalbúmina y ovomucoide en diferentes tiempos de la ITOH. Además, fueron estudiados los niveles séricos de citoquinas que intervienen en las respuestas Th1 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y IL-13) y Th2 (IFN- γ, IL-2 y TNF-α) a los 3, 12 y 18 meses del inicio del ITOH.
Para estudiar la evolución clínica a largo plazo se evaluó el comportamiento clínico, los hábitos de alimentación respecto al huevo y un cuestionario de satisfacción de los pacientes tratados con ITOH tras 7 años de seguimiento.
Resultados: Los resultados de las pruebas cutáneas y las PEOC mostraron que la CHD tiene la misma alergenicidad in vivo que la CHC. No se observaron inconsistencias en los resultados de ambas pruebas, ni diferencias significativas en las dosis que produjeron síntomas durante las PEOC ni en los síntomas observados durante las mismas. Los resultados de la inmunodetección de IgE, así como la inhibición de la inmunodetección de IgE, revelaron que la clara de huevo deshidratada mantiene intactos los alérgenos de la clara de huevo sensibles al calor y que estos son similares a los de la clara de huevo cruda.
Treinta pacientes fueron aleatorizados al GI y 31 al GC. El 93,3% (28/30) de los pacientes que recibieron ITOH fueron desensibilizados en una media de 32,5 días (desviación estándar -DE- 14). La duración media de la FI en los pacientes que necesitaron menos de 3 meses para ser desensibilizados (83,3%, 25/30) fue de 30 días (DE 10,4). El 10% (3/30) de los pacientes del GI necesitó más de 3 meses para ser desensibilizados (media 121 días, DE 16,8) debido a la aparición de RAs durante el tratamiento.
A los 4 meses, el 36,6% (11/30) de los pacientes del GI superó la PODCCP con huevo, comparado con el 3,2% (1/31) de los pacientes del GC con una prueba negativa (intervalo de confianza -IC- 95%, 14 a 51%; P = 0,003).
Los pacientes del GI (17/30) y del GC (29/31) que no superaron la PODCCP a los 4 meses formaron un nuevo grupo de intervención (GI2) que recibió ITOH durante 18 meses siguiendo un protocolo modificado. Los padres de un paciente del GC (1/31) decidieron posponer el inicio del tratamiento. La duración media de la FI fue de 35 días (DE 18,01). El 93,5% (43/46) de los pacientes fueron desensibilizados. El 47,8% (22/46) pasaron la PODCCP a los 19 meses desarrollando la TP. Uno de los pacientes que completó con éxito el tratamiento no acudió a realizar la exposición y fue una pérdida de seguimiento.
Todos los pacientes que recibieron ITOH y pasaron la PODCCP posterior al tratamiento, tanto a los 4 como a los 19 meses, continuaron tomando huevo a voluntad.
Los pacientes del GI (n = 14) que no pasaron la PODCCP a los 4 meses aumentaron sin embargo su dosis media umbral (dosis que produce reacción) de 100,8 mg de proteína de clara de huevo (DE 96,3 mg) al inicio del tratamiento a 481,3 mg (DE 417,5 mg) a los 4 meses. Esta dosis fue significativamente mayor a la dosis umbral de los pacientes del GC a los 4 meses (media 256,2 mg, DE 425,3 mg) (P = 0,02).Los participantes que alcanzaron la TP en los diferentes tiempos del ensayo fueron: 36,7% (11/30) a los 4 meses, 54,1% (33/61) a los 19 meses y 70,5%, (43/61) a los 7 años de ITOH. Los pacientes siguieron consumiendo huevo a voluntad una vez alcanzada la TP.
El 70% de los pacientes del GI presentó reacciones adversas (RAs) durante la ITOH. Hubo 145 RAs, 21 (14,5%) durante el primer día de tratamiento, 79 (54,5%) en la FI y 45 (31%) en la fase de mantenimiento. El 98% de las RAs fueron leves y el 2% moderadas. Una RA requirió el uso de adrenalina intramuscular. El 6,7% (2/30) de los pacientes del GI fueron retirados del estudio por RAs repetidas durante la FI, principalmente dolor abdominal y vómitos.
El 58,7% de los pacientes del GI2 presentó RAs durante la ITOH. El 99,7% fueron RAs leves. Hubo una reacción moderada (urticaria generalizada, rinitis y dificultad respiratoria leve) y una reacción grave (urticaria generalizada y dificultad respiratoria grave). En ambos casos fue precisa la administración de una dosis de adrenalina. El 6,5% (3/46) de los pacientes del GI2 fueron retirados del estudio por RAs repetidas (rinitis, vómitos y dolor abdominal), uno durante la FI y dos en la FM.
El tamaño de las pruebas cutáneas para clara de huevo, ovoalbúmina y ovomucoide disminuyó a los 4 meses del inicio de la ITOH en los pacientes del GI. En ese tiempo también hubo una disminución en los niveles de IgE sérica específica a clara, ovoalbúmina y ovomucoide, que solo fue significativa para la ovoalbúmina.
La edad basal, el sexo, la historia de asma, la historia de anafilaxia previa con la ingestión de huevo, la frecuencia y gravedad de las RAs durante la ITOH y la dosis que desencadenó los síntomas en la PODCCP basal, no fueron predictores potenciales de los resultados de la PODCCP a los 4 meses. Sin embargo, los niveles de IgE sérica específica a clara de huevo, ovoalbúmina y ovomucoide fueron a los 3 meses de tratamiento más bajos en los pacientes que alcanzaron la TP a los 4 meses que en aquellos en los que la PODCCP resultó positiva (1,8, 0,8 y 0,6 vs 9,1, 4,2 y 6,4, respectivamente, P < 0,02). El punto de corte que mostró los mejores valores para predecir el resultado de la PODCCP a los 4 meses fue 7,1 kU/L para la IgE sérica a clara de huevo y 1,7 kU/L para la IgE sérica a ovomucoide. La probabilidad de que el resultado de la PODCCP fuese positivo con valores de IgE sérica por encima de los puntos de corte fue del 90% y 73%, respectivamente.
No se detectaron cambios sostenidos de los niveles séricos de citoquinas que intervienen en las respuestas inmunológicas Th1 y Th2 a lo largo de los primeros 18 meses de ITOH.
El 89% (54/61) de los pacientes incluidos en el estudio según el análisis por intención de tratar, y el 92% (54/59) según el análisis por protocolo, completaron con éxito el tratamiento de ITOH y seguían tomando huevo a voluntad. El 70,5% (43/61) alcanzaron la TP frente al alimento a lo largo de este periodo de seguimiento.
Todos los pacientes se mostraron satisfechos con el tratamiento de ITOH y no hubo ninguno que hubiese preferido no realizar el tratamiento. A pesar de esta observación, el 14% de los pacientes relató que presentaba cierto grado de ansiedad al consumir huevo.
Conclusiones: Los estudios in vivo e in vitro han demostrado que la clara de huevo deshidratada es una fuente alergénica recomendable para el diagnóstico de la alergia al huevo en la práctica clínica mediante la prueba de exposición oral, sustituyendo al huevo crudo.
El protocolo desarrollado para ITOH es eficaz en pacientes con alergia al huevo.
El 88,5% de los pacientes que siguieron el tratamiento obtuvieron el estado de desensibilización al alimento y hasta el 70,5% de los pacientes el estado de TP a lo largo del seguimiento. En los pacientes desensibilizados que no alcanzaron la TP aumentó el umbral de tolerancia de manera significativa.
Hasta el 70% de los pacientes presentaron reacciones adversas durante la ITOH.
Sin embargo, más del 98% de estas fueron leves. Se produjo una reacción grave y en 3 reacciones fue preciso el uso de adrenalina intramuscular.
Los niveles de IgE sérica a clara, ovoalbúmina y ovomucoide fueron a los 3 meses de tratamiento más bajos en los pacientes que alcanzaron la TP a los 4 meses. Los niveles de IgE sérica a clara de huevo y ovomucoide tras 3 meses de tratamiento mostraron la mejor capacidad para predecir la TP. El seguimiento de los niveles de IgE sérica específicos a fracciones de huevo a lo largo de la ITOH podría utilizarse para establecer el momento más apropiado para detener el tratamiento y explorar el desarrollo de la TP.
No se detectaron cambios sostenidos en los niveles séricos de citoquinas Th1 y Th2, considerando por tanto que tienen escaso valor en el seguimiento de pacientes que siguen ITOH.
Por último, los pacientes que intervinieron en el ensayo clínico refirieron estar satisfechos de haber seguido el tratamiento de ITOH.
