Polybacterial mucosal vaccine protects against viral respiratory infections and induces trained immunity

• Autores: Paola Brandi
• Directores de la Tesis: David Sancho (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 104
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jordi Cano Ochando (presid.), Enrique Martín Gayo (secret.), Oscar Palomares Gracia (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Las infecciones recurrentes del tracto respiratorio (IRTR) son muy frecuentes en la infancia debido al estado inmaduro del sistema inmune y las únicas estrategias terapéuticas disponibles se basan en la antibioterapia. Sin embargo, la etiología de los IRTR es diversa, siendo los virus la causa más común de la enfermedad. Por lo tanto, se necesitan enfoques alternativos que aborden este problema de salud. En esta dirección, varios estudios han demostrado que las preparaciones bacterianas proporcionan protección contra IRTR a través de la modulación de las respuestas tanto celulares como humorales. MV130 es una preparación sublingual de diferentes bacterias inactivadas enteras, que con frecuencia están presentes en el tracto respiratorio humano. Su eficacia contra las IRTR ya se ha demostrado tanto en adultos como en niños, pero su mecanismo de acción permanece sin explorar. Aquí, observamos que el tratamiento MV130 en ratones proporcionó protección contra las infecciones respiratorias de Vaccinia e Influenza A y esto se reflejó en una menor pérdida de peso y una mejor supervivencia que los ratones control. De hecho, los ratones tratados con MV130 mostraron una carga viral reducida en los pulmones tres días después de la infección.

    Además, el tratamiento con MV130 provoca una infiltración general de las poblaciones celulares mieloides y linfoides en los pulmones.

    Varios estudios indican que ciertos estímulos microbianos pueden inducir cambios funcionales, metabólicos y epigenéticos en las células inmunes innatas, que resultan en una respuesta mejorada y duradera a una infección secundaria. Este fenómeno se denomina inmunidad entrenada. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que MV130 podría conferir protección al inducir inmunidad entrenada.

    Observamos que MV130 proporciona protección a los ratones contra la infección sistémica por Candida albicans, un modelo de referencia in vivo de inmunidad entrenada. Además, el efecto protector de MV130 se reprodujo en ratones que carecen de linfocitos T y B. Al tratar con metformina, que inhibe la vía mTOR y, por lo tanto, impide la inmunidad entrenada, los ratones pretratados con MV130 perdieron la protección contra la infección respiratoria por Influenza A. MV130 también puede educar a los progenitores mieloides, que pueden dar lugar in vitro a células maduras entrenadas.

    Finalmente, descubrimos que MV130 es capaz de inducir inmunidad entrenada en monocitos humanos, promoviendo la modulación metabólica y epigenética y una mayor producción de citocinas. Por lo tanto, estos resultados destacan el importante papel de la protección cruzada mediada por MV130 a través de la generación de memoria inmune innata

  • English

    Recurrent respiratory tract infections (RRTI) are very frequent in childhood due to the immature state of the immune system and the traditional therapeutic strategies just rely on antibiotic treatments. However, the etiology of RRTIs is diverse, with viruses being the most common cause of the disease. Thus, alternative approaches that tackle this health issue are needed. In this direction, several studies have shown that bacterial preparations provide protection against RRTI through the modulation of both cellular and humoral responses.

    MV130 is a sublingual preparation of different whole inactivated bacteria that are frequently present in the human respiratory tract. Its efficacy against RRTIs has been already demonstrated both in adults and in children, but its mechanism of action remains unexplored. Herein, we observed that MV130 treatment in mice provided protection against both Vaccinia and Influenza A respiratory infections and this was reflected into less weight loss and better survival than control mice. Indeed, MV130-treated mice showed a reduced viral load in the lungs at day three post infection. Moreover, MV130 treatment causes a general infiltration of both myeloid and lymphoid cell populations in the lungs. Several studies indicate that certain microbial stimuli can induce functional, metabolic and epigenetic changes in innate immune cells resulting in long-lasting improved response to a secondary infection. This phenomenon is termed trained immunity.

    Therefore, we hypothesized that MV130 could confer protection by inducing trained immunity.

    We observed that MV130 provides protection to mice against systemic Candida albicans infection, a benchmark in vivo model of trained immunity. Moreover, the protective effect of MV130 was reproduced in mice that lack T and B lymphocytes. Following metformin treatment, which inhibits the mTOR pathway and thus impairs trained immunity, mice pretreated with MV130 lost the protection against Influenza A respiratory infection. MV130 is also able to educate myeloid progenitors, which can give rise in vitro to trained mature cells. Finally, we found that MV130 is able to induce trained immunity in human monocytes, promoting metabolic and epigenetic modulation and enhanced cytokine production. Thus, these results highlight the important role of MV130 mediated-cross protection through generation of innate immune memory