Resumen de Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
- español
El modelo clásico del ciclo celular consiste en una secuencia de eventos ordenados que conducen a la duplicación del ADN y finalmente a la división celular. Para prevenir la inestabilidad genómica y muerte celular, la replicación del ADN y la división celular necesitan estar correctamente coordinadas. Sin embargo, cómo las células perciben que la replicación del ADN está terminada y cómo y cuándo se desencadena la mitosis aún no se comprende completamente. Durante los últimos años, muchos artículos han demostrado que modificaciones postraduccionales como la ubiquitinación, pueden regular todos estos procesos. En este contexto, recientemente describimos que la inhibición de la deubiquitinasa USP7 conduce a una terminación prematura de la replicación del ADN y a daño en el ADN por razones que desconocíamos. Durante esta tesis, hemos usado esta herramienta para investigar cómo o sí la terminación de la replicación del ADN es la señal que induce la entrada mitótica, asegurando que la segregación cromosómica no se inicie antes de que se haya replicado todo el genoma. Nuestros resultados sugieren que la inhibición de USP7 conduce a la ubiquitinación de varios factores de replicación y su desplazamiento de los replisomas, mientras que al mismo tiempo desencadena una activación prematura de las quinasas mitóticas (por ejemplo, CDK1) a lo largo del ciclo celular. Mecanísticamente, encontramos que los inhibidores de USP7 imitan los efectos de la inhibición de la fosfatasa PP2A. Todo ello da como resultado la condensación cromosómica prematura y la muerte celular, la cual no está mediada por P53. Por el contrario, la toxicidad de los inhibidores de USP7 puede contrarrestarse con los inhibidores de CDK1 o activadores de PP2A, que limitan la activación del programa mitótico. Nuestros resultados indican que los efectos anticancerígenos de los inhibidores de USP7 no dependen únicamente como se pensaba de P53, sino que están relacionados con la activación prematura de la maquinaria mitótica en las células que no han terminado la replicación del ADN. Además de su interés terapéutico frente al cáncer, nuestro trabajo sugiere la existencia de un código de señalización basado en ubiquitinación que coordina la terminación de la replicación del ADN con la entrada mitótica
- English
The classical model of the cell cycle consists of a sequence of ordered events leading to the duplication of DNA and ultimately cell division. To prevent genomic instability and cell death, DNA replication and mitosis need to be properly coordinated. However, how cells sense that DNA replication is finished, and how and when mitosis is triggered are yet not fully understood. During the last years, many papers have reported that posttranslational modifications such as ubiquitination, can regulate all these processes. In addition, we recently described that the inhibition of the USP7 deubiquitinase, leads to a premature termination of DNA replication and DNA damage for reasons that remained unknown. During this thesis, we have used this tool to investigate how or if DNA replication termination is the actual signal for mitotic entry, ensuring that chromosome segregation is not initiated before the entire genome has been replicated. Our results suggest that USP7 inhibition leads to the ubiquitination of several replication factors and their displacement from replisomes, while at the same time triggers a premature activation of the mitotic kinases (e.g. CDK1) throughout the cell cycle. Mechanistically, we found that USP7 inhibitors phenocopy the effects of the phosphatase PP2A inhibition. This results in premature chromosome condensation and cell death, which is not mediated by P53. In contrast, the toxicity of USP7 inhibitors can be counteracted by CDK1 inhibitors or PP2A activators, both of which limit the activation of the mitotic program. Our results indicate that the anticancer effects of USP7 inhibitors are not solely dependent on P53 as previously thought, but also related to a premature activation of the mitotic machinery in cells that have not terminated DNA replication. Besides its interest for cancer therapy, our work suggests the existence of a ubiquitin-based signaling code that coordinates DNA replication termination and mitotic entry
