Mecanismos de regulación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas G GRK2

• Autores: Susana Sarnago Cebada
• Directores de la Tesis: Federico Mayor Menéndez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2001
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jorgina Satrústegui Gil-Delgado (presid.), Balbino Jose Alarcon Sanchez (secret.), Piero Crespo (voc.), Margarita Lorenzo Balado (voc.), Víctor Sánchez-Margalet (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
      • Proteínas
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• Resumen

  • En esta tesis doctoral se describen nuevos mecanismos de regulación de la quinasa de receptores acoplados a proteínas G, GRK2. Esta quimasa desempeña un papel muy importante en la desensibilización y señalización de numerosos receptores, y sus niveles y funcionalidad se encuentran alterados en diversas patologías como hipertensión, hipotiroidismo o fallo cardiaco congestivo. El trabajo realizado en esta tesis ha permitido proponer un mecanismo funcional para la activación y translocación de GRK2 en respuesta a estímulo basado en la modulación de la actividad de GRK2 frente a distintos sustratos por dominio N y C-terminales de la quinasa, junto con el efecto protector de un péptido C-terminal en su proteolisis parcial, y en la elaboración de un modelo molecular para GRK2. En este modelo, GRK2 se mantendría en un estado basal inactivo mediante interacciones intramoleculares entre los dominios RGS, PH y catalítico. La ruptura de esos contactos por interacción con subunidades Gbetay, lípidos y receptores activados promoverían cambios conformacionales que simultáneamente translocan GRK2 a la membrana y la activan. Se ha demostrado también la regulación de la quinasa por fosforilación por otras quinasas activadas por receptores acoplados a proteínas G como Src y MAPK. GRK2 recombinante se fosforila por la tirosina quinasa c-Src con rapidez, alta afinidad, y estequiométricamente.La fosforilación de GRK2 en residuos de tirosina tienen lugar también en un contexto celular, tanto en sistemas heterólogos, como endógenos, en respuesta a la estimulación de diversos receptores acoplados a distintas proteínas G, entre los que se encuentran los receptores beta2- y alfa2A-adrenérgicos, el receptor M1-muscarínico de acetilcolina, y el receptor de quimioquinas CXCR4. Por tanto, este mecanismo de regulación de GRK2 por fosforilación sería inherente a la estimulación de múltiples receptores acoplados a proteínas G. Además