Modulación terapéutica de los mecanismos moleculares de la muerte celular en el túbulo renal

• Autores: María del Pilar Justo Díaz
• Directores de la Tesis: Alberto Ortiz Arduan (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2004
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel de Oya (presid.), Pedro Esbrit Argüelles (secret.), Fernando Liaño García (voc.), Alberto Tejedor (voc.), Francisco Mampaso Martín-Buitrago (voc.)
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• Resumen

  • La muerte de células tubulares es el único parámetro histológico que se correlaciona con el grado de insuficiencia renal durante el fracaso renal agudo por necrosis tubular aguda.

    Además, la atrofía tubular de la insuficiencia renal crónica se debe a la muerte de las células tubulares. Sin embargo los mecanismos moleculares de la muerte del epitelio tubular renal son pocos conocidos. La comprensión de estos mecanismos puede llevar al diseño de nuevas estrategias terapéuticas en pacientes con insuficiencia renal, una situación clínica con enormes implicaciones económicas y sociales.

    Hemos profundizado en los mecanismos del efecto letal de factores patogénicos endógenos (citoquinas) y exógenos (nefrotóxicos: paracetamol y ciclosporina A). Ambos nefrotóxicos producen apoptosis en células del epitelio tubular renal. Hemos observado que el mecanismo de acción de estos nefrotóxicos es completamente diferente. La CsA produce daño mitocondrial dependiente de Bax y caspasa-2, y los inhibidores de caspasas aumentan la supervivencia celular a largo plazo. Sin embargo, el paracetamol induce lesión del retículo endoplásmico y la inhibición de caspasas evita la apoptosis pero no la muerte celular. En el transcurso de estudios del papel de FADD en la apoptosis por nefrotóxicos, observamos que la sobreexpresión de la proteína FADD producía apoptosis de células tubulares, pero contrariamente a lo esperado, la sobreexpresión de la FADD-DN (dominante negativo, carece del "death effector domain") también producía apoptosis en estas células. Además, abordamos el efecto de la citoquina letal Tweak y su receptor Fn 14 en el epitelio tubular renal. En presencia de un microambiente proinflamatorio, Tweak induce apoptosis dependiente de caspasas del epitelio tubular. Sin embargo, la inhibición de caspasas favorece la lesión oxidativa y la muerte necrótica de la célula.

    Esta información puede ser útil para diseñar ab