Metilación y expresión del gen Foxp3 en células T reguladoras infectadas por el VIH diseño de la proteína de fusión IN3b para silenciar el VIH
- Autores: Alberto Martínez Colom
- Directores de la Tesis: Maria Angeles Muñoz Fernandez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Fresno Escudero (presid.), José María Almendral del Río (secret.), Eduardo Munoz Blanco (voc.), Mónica de la Fuente del Rey (voc.), Manuel Leal Noval (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La enfermedad del VIH es la pandemia con más importancia de la actualidad. Según el último informe de UNAIDS (año 2010), se estima que en la actualidad hay un total de 33,3 millones de personas en el mundo que conviven con el VIH, un 27% más que en el año 1999. A pesar de ello, como consecuencia del tratamiento o terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), cuya administración comenzó en 1996, el número de personas infectadas por el VIH se ha ido reduciendo año a año. No obstante, aún con la cantidad de esfuerzos en ello, no se ha conseguido erradicar la enfermedad, lo que ha hecho que se convierta en una enfermedad crónica. Este hecho, junto con las características del virus, ha dado lugar a la aparición de efectos secundarios, entre los que se encuentran la aparición de resistencias al tratamiento, lipodistrofia, etc.
El virus del VIH infecta las células del sistema inmune linfocitos TCD4, dando lugar a un deterioro del sistema inmunológico por depleción de los mismos. El sistema inmune se autoregula, de tal manera que suprime las respuestas excesivas de cualquier origen. Esto se lleva a cabo a través de las denominadas células T reguladoras (Treg), pertenecientes a la subpoblación de células TCD4+. Son características también por expresar el factor de transcripción FoxP3. A su vez, el FoxP3 se regula de forma epigenética, a través de metilación de dos secuencias reguladoras (región5¿ y STAT5). Se ha descrito que la infección por VIH desregula algunas funciones de la célula a la que infecta, metilando diversos genes. Entre ellos, como se describe en esta Memoria, el del FoxP3, reduciendo su expresión, por lo que la función supresora de las Treg se ve comprometida.
En esta Memoria se ha diseñado una proteína de fusión compuesta por la secuencia Nterminal de la Integrasa viral junto al dominio catalítico de la DNMT3b, denominada IN3b, con el objetivo de silenciar la expresión del VIH. Se ha comprobado, que la IN3b se expresa en células transfectadas y es funcional en ellas, siendo por tanto una potencial herramienta como terapia a la infección del VIH.
SUMMARY HIV disease is currently the most important pandemic in the world. According to the latest UNAIDS report (2010), it is estimated that there are now a total of 33.3 million people worldwide living with HIV, 27% more than in 1999. However, as a result of treatment or antiretroviral therapy (HAART), whose administration began in 1996, the number of people infected with HIV has been declining every year. However, even with the amount of effort, the HIV has not been eradicate, which has made it become a chronic disease. This fact, together with the characteristics of the virus, has led to the emergence of adverse effects, which include the development of resistance to treatment, lipodystrophy, etc.
The HIV virus infects cells of the immune system, called CD4 T lymphocytes, leading to a deterioration of the immune system by depleting them. The immune system is self-regulating, so that suppresses excessive responses from any source. This is done through so-called regulatory T cells (Treg), belonging to the subpopulation of CD4+ T cells. These cells also express the transcription factor FoxP3. The FoxP3 is epigenetic regulated by mechanisms through methylation of two regulatory sequences (flanking 5¿region and STAT5). It has been reported that HIV infection deregulates some cell functions by distorting methylation process.
Among them, as described in this Report, normal Treg suppressor function is compromised by FoxP3 expression reduction through gene methylation.
By this Report a chimeric protein has been built, linking the viral integrase N-terminus to the DNMT3b catalytic domain, called IN3b, with the aim of silence the expression of HIV. It has been found that the IN3b expressed in transfected cells and it is functional in them, making it a potential tool for HIV disease therapy.
