Mecanismos de regulación transcripcional del gen APOE por el factor de transcripción AP-2 y por los polimorfismos del promotor asociados a la enfermedad de Alzheimer

• Autores: Mónica Campillos González
• Directores de la Tesis: Jesús Vázquez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2001
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Cecilio Giménez Martín (presid.), Juan Miguel Redondo Moya (secret.), Angel Pascual García (voc.), Carlos Gabriel de Miguel Vázquez (voc.), Joaquin Abian Moñux (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
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• Resumen

  • En esta tesis hemos profundizado en los mecanismos moleculares mediante los cuales el factor de transcripción AP-2 regula uno de los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer: el gen APOE. En este sentido, hemos localizado una región de AP-2 que comprende desde el aminoácido 252 y 260 que interacciona directamente con el DNA probablemente a traves de una estructura de alfa hélice. Las formas de AP-2 conteniendo mutaciones puntuales en esta subregión modulan la actividad de la forma salvaje formando dimeros con esta y atenuando su efecto sobre la actividad transcripcional del promotor. En este mismo contexto, hemos identificado dos proteinas que interaccionan directamente con el AP-2: SET y DEK que aumentan su actividad transcripcional sobre el promotor del gen APOE. El efecto de DEK sobre AP-2 parece deberse a una estimulacion de su afinidad por el promotor.

    Hemos identificado proteínas que interaccionan con las regiones polimórficas del promotor APOE asociadas a un aumento del riesgo por la enfermedad de Alzheimer -219T/G, -491A/T y -427T/C. La proteina CBF-A de rata interacciona directamente con la region -219 del promotor inhibiendo la actividad del promotor de manera más acusada sobre el alelo T que sobre el alelo G que podría deberse a la mayor afinidad por la forma alélica T que por la G.

    Existe una proteina humana que muestra las mismas caracteristicas de unión al promotor de APOE que el factor CBF-A que podría dar cuenta de las diferencias en la actividad transcripcional basal de las formas -219T y -219G del promotor.

    Esta proteina podria tratarse de la ribonucleoproteina heterogenea A1, que muestra una alta homologia con CBF-A,es capaz de interaccionar con la region -219 del promotor y muestra una afinidad preferente por la forma alélica-219T. La proteina A1 contacta con el promotor a traves de una subregión contigua a la posicion -219 que muestra homologia con las secuencias repetidas de los telomeros. La afinid