Resumen de Análisis de nuevas estrategias cardioprotectoras destinadas a modular el remodelado ventricular tras infarto agudo de miocardio. Estudio preclínico y seguimiento mediante técnicas de imagen no invasiva de alta resolución
INTRODUCCIÓN: la cardiopatía isquémica es una de las principales causas de morbimortalidad en todo el mundo. En las últimas décadas se ha logrado disminuir considerablemente la mortalidad de los pacientes con infarto agudo de miocardio, a costa de un aumento de los casos de insuficiencia cardíaca crónica. En consecuencia, es necesario idear nuevos enfoques terapéuticos para prevenir el remodelado cardíaco y la aparición de insuficiencia cardíaca. El área total de necrosis se debe a la combinación de la lesión isquémica y el daño por reperfusión (desencadenado por la restauración repentina del flujo sanguíneo en el territorio infartado). Éste último juega un papel clave en el desarrollo del remodelado cardíaco e insuficiencia cardíaca. Los bloqueadores del receptor P2Y12 son un grupo de agentes antiplaquetarios de uso habitual en el infarto agudo de miocardio, en el que existen diferentes subtipos con diferentes perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos (ej. el agente tradicional clopidogrel frente al de nueva generación ticagrelor). Se cree que ticagrelor tiene efectos sobre el metabolismo de la adenosina, una molécula con efectos cardioprotectores. En esta tesis queremos demostrar que ticagrelor ejerce un efecto cardioprotector sobre el corazón infartado mayor que el ejercido por clopidogrel y que este efecto es independiente de su efecto antiplaquetario.
MATERIAL Y MÉTODOS: se diseñó un modelo animal (porcino) de infarto agudo de miocardio compuesto por dos estudios con un mismo diseño. Los animales fueron aleatorizados a grupos de igual tamaño que recibieron diferentes intervenciones (placebo, clopidogrel y ticagrelor). Después de la dosis de carga inicial se indujo un infarto en todos los animales y, en los días posteriores, fueron llevados a una instalación de resonancia magnética (RM) donde se estudiaron parámetros cardiacos funcionales y estructurales (motilidad global y segmentaria, edema, obstrucción microvascular y necrosis). Finalmente, los animales fueron sacrificados para para realizar análisis histológicos y moleculares en los que se evaluó la expresión y activación de moléculas relacionadas con la formación de edema y supervivencia celular (ej. acuaporina-4, AMPK). Mientras que el primer estudio se centró en los efectos durante las primeras 24 horas post infarto, el segundo estaba destinado a la evaluación de los efectos crónicos (3d y 42d después del infarto).
RESULTADOS: El uso de cualquier agente antiplaquetario reduce el daño miocárdico en comparación con placebo (menos edema y necrosis miocárdica, mejores parámetros funcionales en RM) pero ticagrelor lo hace en mayor medida que clopidogrel. La reducción observada, tanto del edema como de la necrosis, es estadísticamente significativa y concuerda con los resultados de los análisis moleculares. La expresión de acuaporina 4 se reduce y la expresión y activación de AMPK aumenta en animales tratados con ticagrelor. Acuaporina 4 es un canal transportador que facilita la entrada de agua en la célula en condiciones de estrés. Por otro lado, AMPK actúa disminuyendo el edema extracelular y promoviendo la supervivencia celular. Ticagrelor también muestra un impacto positivo sobre los parámetros funcionales en las fases aguda y crónica después del infarto. Tanto la fracción de eyección del ventrículo izquierdo como la motilidad regional se ven menos afectadas en los animales tratados con ticagrelor a día 3 y día 42. Es importante remarcar que todos los beneficios descritos con ticagrelor se anulan al añadir un antagonista del receptor de adenosina. Este hecho muestra que los efectos cardioprotectores de ticagrelor están mediados por adenosina.
CONCLUSIÓN: En esta tesis demostramos que ticagrelor, un inhibidor de nueva generación del receptor P2Y12, presenta efectos cardioprotectores adicionales en comparación con clopidogrel y que estos efectos están mediados por adenosina. El impacto positivo se observa en las fases aguda y crónica después del infarto de miocardio y está presente tanto en parámetros estructurales como funcionales.
