The genetic basis of alzheimer's disease and its related endophenotypes
- Autores: Sonia Moreno Grau
- Directores de la Tesis: Agustín Ruíz Laza (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miquel Vila Bover (presid.), Eulàlia Martí (secret.), Claudia L. Satiazabal Barrer (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia. La EA está precedida por un largo periodo, que incluye una etapa preclínica y otra prodrómica. La EA presenta un fuerte componente genético. Desde un punto de vista genético se reconocen dos formas: la autosómica dominante, exclusiva de casos de inicio temprano (EOAD,<65 años); y la poligénica, principalmente descrita para casos de inicio tardío (LOAD,>65 años). Alrededor de 40 factores de riesgo genético se han asociado con EA. Entre ellos, el alelo Ԑ4 del gen APOE, primer gen identificado para la EA, es el mayor factor de riesgo genético. A pesar de la extensa investigación genética, una gran parte de la heredabilidad para EA permanece desconocida, y los mecanismos biológicos incomprensibles.
El objetivo de esta tesis es comprender el papel de algunos factores de riesgo genético previamente identificados, así como identificar nuevos genes y rutas biológicas para la EA.
Primero intentamos esclarecer el papel de APOE-Ԑ4 en fases preclínicas de EA, y su relación con la carga de beta de amiloide cerebral (Aβ). Nuestros resultados apoyaron que el genotipo de APOE puede ser utilizado instrumentalmente para enriquecer las poblaciones en riesgo de sufrir EA. Además, los genotipos de APOE explicaron un 11% de la varianza de la carga de amiloide cerebral, sugieriendo que otros factores tanto genéticos como epigenéticos.
Seguidamente, teniendo en cuenta cerca de APOE se han identificado hallazgos genéticos adicionales, y controvertidos, como por ejemplo el marcador rs3865444 en el gen CD33; decidimos analizar si patrones de desequilibrio de ligamento de largo alcance (LRLD) podrían estar alterando el resto de señales genéticas en esta región. Así, detectamos un LRLD débil, entre APOE-Ԑ2 y el marcador rs3865444-CD33, pero las fuerzas que causan este LRLD permanecen desconocidas.
Para descubrir nuevos factores de riesgo genético aplicamos una estrategia de genes candidatos. Comprobamos si genes involucrados en procesos de apoptosis neuronal se encontraban asociados con la EA. Nuestros resultados no demostraron ninguna asociación entre las variantes genéticas testadas y EA.
A continuación para aplicar una estrategia libre de hipótesis, generamos la base de datos de rastreo del genoma completo (GWAS) de demencia más grande para población española, el estudio GR@ACE. Exploramos el impacto de la heterogeneidad fenotípica en hallazgos genéticos y rutas biológicas para la enfermedad. Detectamos tres categorías de genes que operan de forma diferente en función del subgrupo clínico de EA. Después combinamos datos genómicos con datos de co-expresión génica. Esto nos permitió identificar que los procesos de regulación de la vasculatura forman parte del mecanismo causal para las formas más puras de EA. El meta-análisis de los datos de GR@ACE con otras bases de datos genéticas reveló dos nuevos genes vinculados con la EA: ANKRD31-rs4704171 (localizado en la proximidad del gen de HMGCR) y NDUFAF6-rs1098778, y confirmó SCIMP-rs7225151 y CD33-rs3865444. Nuestros resultados indican que los hallazgos genéticos están influenciados por la presencia de subgrupos clínicos para la EA.
Finalmente, para buscar variantes recesivas asociadas con la EA utilizamos “runs de homocigosidad” (ROHs). Detectamos un exceso de homocigosidad en los casos respecto a los controles. Por ello, diseñamos una estrategia para capturar individuos consanguíneos desde una población no relacionada, un método refinado para analizar la consanguinidad a la EA. El uso complementario de datos de secuencia de exones permitió la selección de variantes recesivas candidatas. De entre ellas, destaca el hallazgo en el gen SPON1, puesto que este gen interacciona con APP. Otras variantes recesivas candidatas fueron encontradas en regiones genéticas anteriormente asociadas con la EA, CNTNAP2 y TP53INP1/NDUFAF6. En general, nuestros resultados sugieren que los componentes recesivos pueden explicar una porción de la heredabilidad de la EA.
