Resumen de Novel cu(ii) complexes bearing n,o-donor heteroaromatic ligands as potential anticancer drugs. A redox-active metallic core
Durante los últimos 30 años, Ru, Ir, Pd, Fe o Cu han emergido como alternativas prometedoras en sustitución a los fármacos que contenían platino, que presentaban importantes efectos secundarios. Especialmente en la última década, los complejos de cobre han despertado interés como agentes terapéuticos. El cobre es un metal esencial, presente en muchas de las proteínas de nuestro cuerpo, jugando un papel crucial en los procesos bioquímicos que se llevan a cabo. Concretamente, dos aspectos han hecho del cobre un metal de interés en la terapia contra el cáncer: el hecho de ser un metal fisiológico -lo que debería conllevar menos efectos secundarios que uno de naturaleza exógena como el platino- y su par redox Cu(II)/Cu(I) -que se ha descrito como capaz de generar especies reactivas de oxígeno (EROs). Estos EROs pueden dañar el ADN y causar la muerte celular. Además, el hecho de que las células cancerosas tengan un nivel de EROs superior a las células sanas aparece como una oportunidad para conseguir una terapia más selectiva.
La primera parte de la tesis se basa en la síntesis, caracterización y el estudio de la actividad biológica de un complejo de Cu(II) dinuclear que contiene un ligando aromático N,O-dador (L), especialmente diseñado para promover una rápida conversión Cu(II)/Cu(I). Los ensayos biológicos en cultivos celulares muestran una alta producción de EROs en líneas celulares cancerígenas (HeLa), y que el complejo tiene más toxicidad en células cancerosas que en sanas. En esta primera parte, las interacciones con ADN y proteínas también se han evaluado.
A partir de este punto de partida, el ligando L se ha funcionalizado con grupos halogenados para modular el potencial redox del par Cu(II)/Cu(I). La presencia de grupos electroatrayentes pretende facilitar la reducción del Cu(II) a Cu(I). Desafortunadamente, los complejos de cobre correspondientes muestran ciertos problemas de solubilidad. En este sentido, la segunda parte de la tesis se centra en la derivatización del ligando L para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de los respectivos complejos de cobre. Por ello, se abordan dos estrategias principales. La primera se basa en funcionalizar el ligando con grupos sulfonato y arginina, manteniendo el mismo entorno de coordinación alrededor del cobre. La segunda estrategia se centra esencialmente en mejorar la internalización celular, a fin de incrementar la toxicidad del correspondiente complejo, a través de la funcionalización del ligando con péptidos ricos en arginina (de alta capacidad penetrante).
Finalmente, la última parte de este trabajo explora el uso de una plataforma dendrítica multimodal como futuro sistema de transporte de fármacos. Se ha estudiado su capacidad de coordinación al cobre y su potencialidad como plataforma de administración de fármacos. A partir de aquí, también se ha conseguido anclar el ligando L a la plataforma, y proceder con su complejación con cobre, como proof-of-concept de este sistema de cara a futuras terapias dirigidas.
