Efecto del tratamiento prenatal con betametasona en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1
- Autores: David Perna Barrull
- Directores de la Tesis: Marta Vives Pi (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Puig Domingo (presid.), Francisco José Pérez Cano (secret.), Noèlia Téllez Besoli (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Inmunología Avanzada por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
Recientemente la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 (DT1) está aumentando en todo el mundo y la causa de este hecho sigue siendo desconocida. Los factores ambientales son cruciales en el desarrollo de la DT1, pero hasta el momento no han sido estudiados exhaustivamente durante la época prenatal. Los dos actores principales de la DT1, el sistema inmunitario y los islotes pancreáticos, se encuentran en desarrollo hasta la última semana antes del nacimiento y pueden ser fácilmente alterados por efecto de algunos fármacos. En este sentido, los glucocorticoides sintéticos tienen potentes efectos antiinflamatorios e inmunosupresores y pueden cruzar la barrera materno-fetal. Esta familia de moléculas interacciona con el receptor de glucocorticoides que se expresa de forma ubicua en todas las células. La betametasona es un glucocorticoide administrado a mujeres con riesgo de parto prematuro para mejorar la salud perinatal del bebé gracias a estimular la maduración de los pulmones fetales. En la actualidad, al mismo tiempo que aumentan los bebés prematuros, también aumenta la utilización de betametasona. La hipótesis de este trabajo es que la betametasona influye en la incidencia de DT1, mediante modificaciones en el desarrollo del sistema inmunitario prenatal y en la célula β. El objetivo principal del estudio es determinar el efecto de la betametasona en la susceptibilidad de desarrollar DT1.
Se realizó un estudio de incidencia en el modelo experimental de DT1, el ratón No Obeso Diabético (NOD). La betametasona prenatal redujo la incidencia de DT1 en la descendencia femenina del grupo tratado (22%) respecto a la incidencia del grupo control (75%), correlacionando con una disminución de los linfocitos infiltrantes del islote. Notablemente, la betametasona indujo hipotrofia en el timo y alteraciones en las subpoblaciones del sistema inmunitario en los ratones recién nacidos. El repertorio de familias Vβ del TCR de los linfocitos T se determinó en ratones de 6 semanas de edad y se observó una reducción en la frecuencia de las familias Vβ autoreactivas. Además, provocó un efecto tóxico en los linfocitos no estimulados del ratón. En las células dendríticas, la betametasona indujo un estado de resistencia a la maduración, lo que comportó una reducción tanto en su capacidad de producir citocinas como una disminución de la proliferación autologa de linfocitos T γδ y secreción de IL-17. El efecto de la betametasona en la célula β se determinó en la línea celular NIT-1, en páncreas y en islotes purificados de ratón NOD. La betametasona redujo la viabilidad de las células NIT-1, evitando la proliferación celular y reduciendo la secreción de insulina. También, este fármaco indujo una disminución de la molécula CD44 y un incremento de MHC de clase I en la membrana de las células NIT-1. Por otro lado, la betametasona alteró la expresión génica en la línea celular NIT-1, en el páncreas y en los islotes murinos, afectando genes relacionados con la autoinmunidad, el metabolismo, la masa del islote e inhibidores de la regulación inmunitaria. Para realizar una aproximación al efecto en humanos, se determinó el efecto de la betametasona en leucocitos humanos. Se utilizaron células mononucleares de sangre periférica y observándose únicamente un efecto tóxico en linfocitos B y monocitos. Además, datos epidemiológicos preliminares recogidos de pacientes con DT1 del HUGTiP apuntan hacia el efecto protector de la betametasona en el riesgo de desarrollar DT1.
En conclusión, la betametasona protege contra la DT1 experimental a través de alteraciones de la respuesta inmunitaria y reduciendo el reconocimiento autoinmune contra las células β. Estos resultados, junto datos preliminares de estudios en humanos, apoyan el efecto protector de la betametasona prenatal en el desarrollo de la DT1.
