Resumen de Fenotipos de resistencia a antibióticos en stenotrophomonas maltophilia: impacto en la susceptibilidad a la colistina
Stenotrophomonas maltophilia es un patógeno oportunista de relevancia creciente debido a su prevalencia ascendiente como nosocomial. Aunque se trata de un microorganismo ambiental con una virulencia limitada, S. maltophilia presenta resistencia intrínseca a múltiples antibióticos y puede producir múltiples infecciones, especialmente en pacientes inmunocomprometidos o con fibrosis quística. Este trabajo de tesis pertenece a un proyecto enfocado a la búsqueda y estudio de determinantes de virulencia y resistencia en S. maltophilia y, su objetivo general es el estudio de fenotipos de resistencia, en particular frente a colistina. La colistina es un antibiótico polipeptídico que se está utilizando cada vez más como una opción alternativa o de último recurso para tratar infecciones causadas por organismos gramnegativos multiresistentes.
La primera parte del trabajo confirma la heterogeneidad fenotípica y genotípica de S. maltophilia en una colección de 78 aislados clínicos europeos. Los genotipos se han determinado mediante el estudio del perfil MLST i el gen rpfF. También se ha evaluado la susceptibilidad antimicrobiana, la formación de biofilms y la virulencia. De manera general, no existe asociación entre las variables genotípicas y los fenotipos de resistencia y virulencia evaluados, aunque existe un grupo genómico, ampliamente distribuido geográficamente, que destaca por su capacidad de formar biofilm y su virulencia. También se ha demostrado que las cepas con variante rpfF-2 son más formadoras de biofilm que las rpfF-1. Se ha confirmado que los antibióticos más eficaces contra S. maltophilia son el trimetroprim-sulfamethoxazole y la minociclina, a pesar que exista un 68,8% de cepas multiresistentes (MDR) y detectarse una gran heterogeneidad en la resistencia a la colistina.
En la segunda parte, se han estudiado las posibles causas de la resistencia heterogenia a la colistina. Para evaluar la resistencia adaptativa y la heteroresistencia, los aislados se sometieron a ensayos Etest consecutivos, a análisis de tasas de crecimiento y a ensayos PAP (Perfil de análisis poblacional). Los resultados han revelado que la mayoría (78,7%) de los aislados presentan una variedad de mecanismos de resistencia poblacional diferentes, incluyendo resistencia adaptativa y heteroresistencia. Curiosamente, el desarrollo de la subpoblación resistente ha sido reversible. Este fenotipo complejo de resistencia a colistina, que hemos denominado “heteroresistencia adaptativa”, se presenta de manera diferente entre los aislados y afecta significativamente las pruebas recomendadas de susceptibilidad a la colistina.
Finalmente, se han descrito los posibles determinantes genéticos que participan en los fenotipos de resistencia a la colistina. Específicamente, se han validado experimentalmente los homólogos cromosómicos de los genes mcr de E.coli (smlt2804 y smlt3571), los que codifican para la bomba de expulsión SmeGH (smlt3170-3171) y un componente del sistema regulador ParRS. Mediante mutantes en la cepa K279a, se ha demostrado que smlt3571 está directamente implicado en la resistencia a la colistina ya que la cepa deficiente por este gen es más susceptible. Por otra parte, smlt2804 probablemente tiene un papel importante en la resistencia adaptativa a colistina a través de la modificación del lipopolisacárido (LPS). Así mismo, se ha demostrado que ParRS contribuye a la resistencia adaptativa a colistina pero dependiendo de la concentración de Mg2+. La bomba de expulsión SmeGH no se ha asociado a la resistencia a la colistina, pero se ha determinado que la eliminación de SmeGH reduce la formación de biofilms.
Teniendo presente todo lo que se ha expuesto, S. maltophilia tiene la capacidad de adaptarse y convertirse más resistente a la colistina mediante una combinación de mecanismos reguladores que podrían provocar la modificación del LPS. Estos mecanismos, además, varían tanto a nivel poblacional dentro de una misma cepa como entre las diferentes cepas circulantes. Por estos motivos, la colistina no debería ser considerada como una opción terapéutica rutinaria contra esta bacteria. No obstante, no se tendría que descartar como fármaco de último recurso y, como consecuencia, son necesarios más estudios sobre los mecanismos de resistencia a este fármaco, así como también estudios para el diseño de nuevas estrategias antimicrobianas.
