Ingeniería genética del tejido adiposo o del músculo esquelético mediante vectores aav-fgf21 para el tratamiento de la diabetes y la obesidad
- Autores: Víctor Sacristán Fraile
- Directores de la Tesis: Fàtima Bosch i Tubert (dir. tes.), Sergio Antonio Muñoz Forero (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2018
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Gomis (presid.), Assumpta Caixàs Pedragós (secret.), Ana Maria Buj Bello (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina
- Materias:
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- Resumen
La obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2) se consideran las dos grandes epidemias del siglo XXI. A pesar del grave problema de salud, económico y social que representan, actualmente no existen terapias completamente efectivas. Asimismo, los tratamientos farmacológicos que se utilizan, frecuentemente presentan importantes efectos secundarios, por lo que es necesario encontrar nuevas aproximaciones terapéuticas para combatir estas epidemias.
Recientemente se ha descrito el factor de crecimiento fibroblástico (FGF21) como un prometedor agente terapéutico tanto para la obesidad como la DT2. FGF21 ejerce su función endocrina en múltiples tejidos diana, regulando la homeostasis energética. Multitud de aproximaciones terapéuticas se han centrado en el desarrollo de péptidos análogos o miméticos que mejoren sus propiedades farmacocinéticas. No obstante, la introducción de modificaciones en la molécula nativa no sólo puede inducir reacción inmunitaria, sino que tampoco evitan su administración periódica. La terapia génica presenta una gran ventaja respecto a estas estrategias terapéuticas, ya que permiten alcanzar niveles circulantes elevados y constantes de la proteína nativa mediante una única administración. Por ello, en esta tesis doctoral se utilizaron vectores virales adenoasociados (AAV) con la finalidad de transducir el músculo esquelético o el tejido adiposo, a fin de mediar elevados niveles circulantes de FGF21 para contrarrestar la obesidad y la DT2.
La administración local de vectores AAV de serotipo 9 codificantes para FGF21 (AAV9-FGF21) en el tejido adiposo epididimal incrementó los niveles circulantes de FGF21 y previno la obesidad y la resistencia a la insulina inducidas por una dieta alta en lípidos en ratones. Asimismo, la administración local de vectores AAV8-FGF21 en el tejido adiposo también fue capaz de revertir la obesidad y la resistencia a la insulina en ratones ob/ob. Los animales tratados con vectores AAV-FGF21 mostraron un incremento del gasto energético y una reducción del depósito de lípidos en el tejido adiposo y en el hígado, así como menor inflamación en los mismos.
La administración local de vectores AAV1-FGF21 en el músculo esquelético de ratones obesos y resistentes a la insulina medió resultados similares a los obtenidos mediante la administración de los vectores AAV8 y AAV9-FGF21 en el tejido adiposo. Además, la sobreexpresión de FGF21 en el músculo esquelético y, el consiguiente aumento de los niveles circulantes de FGF21, previnieron el desarrollo de hepatocarcinomas inducidos por el consumo crónico de una dieta alta en lípidos. Además, la administración de vectores AAV1-FGF21 en el músculo esquelético medó un envejecimiento más saludable de ratones controles, lo que se evidenció por el mantenimiento del peso corporal, una menor adiposidad y niveles de triglicéridos en hígado disminuidos así como una mejora de la resistencia a insulina mediada por la edad.
En conclusión, en esta tesis doctoral se ha demostrado que la ingeniería genética del tejido adiposo y del músculo esquelético mediante vectores AAV codificantes para FGF21 permitió prevenir y revertir la obesidad y la DT2 en modelos murinos obesos y de resistencia a la insulina. Además, el tratamiento con AAV-FGF21 en animales controles promovió que estos animales envejecieran de manera más saludable. Estos resultados proporcionan las bases para la traslación clínica de estas aproximaciones de terapia génica para el tratamiento de la DT2, la obesidad y sus comorbilidades asociadas en humanos en el futuro.
