La coevolución en regiones de interacción entre proteínas: estudio y desarrollo de métodos computacionales
- Autores: Juan Rodríguez Rivas
- Directores de la Tesis: José María Carazo García (dir. tes.), Alfonso Valencia Herrera (dir. tes.), Michael Tress (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Federico Gago Badenas (presid.), Ugo Bastolla (secret.), María del Mar Alba Soler (voc.), Roxana Elin Teppa (voc.), Florencio Pazos (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El funcionamiento celular se sustenta en intrincadas redes de interacciones moleculares. Una de las más comunes e importantes de estas interacciones moleculares son las interacciones físicas entre proteínas. La correcta asociación de proteínas impone fuertes restricciones a la evolución de las correspondientes secuencias. En este contexto, el término coevolución engloba a las interdependencias evolutivas entre proteínas que interaccionan generadas por restricciones estructurales, entre otros factores. Se han desarrollado varios métodos para predecir contactos físicos entre proteínas a partir de covariaciones en alineamientos de secuencias. En la última década, el desarrollo de nuevas metodológicas computacionales y el crecimiento de los datos de secuencias han permitido su mejora. Los objetivos principales de esta tesis son una mayor comprensión del fenómeno de la coevolución en regiones de interacción entre proteínas y la mejora de este tipo de métodos, atendiendo a dos de los problemas que más limitan su ámbito de aplicación: la imposibilidad de predecir contactos sistemáticamente entre proteínas en especies eucariotas y la falta de suficiente información de secuencias en muchas familias.
La primera parte de la tesis se concentra en el desarrollo de métodos computacionales para estudiar la relación existente entre coevolución y conservación estructural de las interfaces a largas distancias evolutivas. La comparación de la señal coevolutiva detectada en alineamientos en procariotas con las divergencias estructurales entre complejos homólogos en procariotas y eucariotas nos ha llevado a descubrir que la señal de coevolución está asociada a un alto grado de conservación estructural. Esto permite proyectar con acierto los contactos predichos en procariotas, donde existen abundantes datos de secuencias, a complejos en eucariotas distantes pero relacionados evolutivamente. De esta forma resulta posible extender el ámbito de aplicación de metodologías basadas en coevolución a complejos de proteínas eucariotas.
En una segunda parte, investigamos el efecto que tienen los factores limitantes de la predicción de contactos: la insuficiente cantidad de secuencias disponibles, los sesgos derivados de la conservación de las posiciones y la falta de independencia entre las secuencias debidas a la filogenia subyacente. Nuestros resultados muestran que existen predicciones de interacciones correctas en casos con pocas secuencias que son difícilmente recuperables sin una metodología adecuada. Proponemos una metodología que, gracias al uso de distribuciones empíricas nulas obtenidas mediante la aleatorización de los alineamientos de partida, nos permite obtener un umbral específico para cada caso haciendo más comparable la señal entre casos. Este procedimiento mejora la calidad de las predicciones de forma notable, a la vez que permite rescatar predicciones correctas a partir de alineamientos con pocas secuencias.
Nuestro trabajo realza el papel de la coevolución en la evolución de las proteínas, en procesos como la divergencia en secuencia y la conservación de la estructura, así como su potencial para la construcción de modelos tridimensionales de un considerable número de interacciones entre proteínas. Temas en los que queda aún un importante margen de progreso, especialmente en lo que respecta a un mejor tratamiento de las relaciones filogenéticas entre las secuencias.
