Caracterización funcional de ING4: Implicaciones en supresión tumoral

• Autores: Alberto Moreno Gándara
• Directores de la Tesis: Ignacio Palmero Rodríguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Amparo Cano (presid.), Ignacio Pérez Roger (secret.), Joaquín Teixidó Calvo (voc.), Borja Belandia Gómez (voc.), Miguel Quintanilla Avila (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las proteínas de la familia ING juegan un papel importante en respuestas relacionadas con mecanismos de supresión tumoral como apoptosis, parada de ciclo celular y reparación de daño en ADN, en conexión con las vías de p53 y NF¿B y con la maquinaria de remodelación de cromatina. Además de estas funciones comunes, ING4 posee funciones específicas relacionadas con progresión tumoral como control de migración, angiogénesis e invasión. Existen alteraciones de ING4 en tumores humanos que se han asociado con mayor malignidad, de acuerdo con un papel importante en progresión tumoral. Con estos antecedentes, en este trabajo hemos analizado el papel de ING4 como supresor tumoral, usando distintos abordajes. En primer lugar, hemos analizado el impacto de mutaciones de ING4 asociadas a tumores humanos, mediante distintos ensayos funcionales y estructurales. Hemos demostrado que una mutación de ING4 asociada a cáncer reduce su estabilidad e inhibe su capacidad de controlar proliferación y migración. Por otro lado, hemos realizado el análisis funcional de ING4 en un sistema de fibroblastos primarios. Hemos comprobado que ING4 tiene un efecto antiproliferativo en estas células, que requiere del reconocimiento de marcas de cromatina, y que es dependiente de p53. Además, hemos identificado el perfil de expresión génica asociado a la expresión de ING4 en células primarias. Nuestros datos muestran que ING4 regula un grupo de genes con una fuerte representación de factores solubles (citoquinas y quimioquinas) y de genes de la vía de NF¿B. Análisis in vitro e in vivo han revelado un papel diferencial de ING4 en proliferación, mediado por factores solubles, potenciando el crecimiento de células tumorales y no de células primarias.

    Estos resultados resaltan la importancia de ING4 en tumorogénesis y muestran un papel importante en la regulación y liberación de factores solubles que pueden influir en el crecimiento y progresión tumoral a través de la comunicación del tumor con el microentorno