Resumen de Exposición pre y postnatal a mercurio y presión arterial en preescolares
Antecedentes y objetivos: Según la Organización Mundial de la Salud, el mercurio es uno de los diez principales productos químicos o grupos de productos que son motivo de preocupación para la salud pública. La presión arterial sistólica elevada es el principal factor de riesgo de enfermedad y muerte por cualquier causa, y es modificable. La investigación en modelos animales ha encontrado elevaciones en la presión arterial sistólica tras exposiciones a metilmercurio, la forma química del mercurio más tóxica. En población adulta se ha encontrado una relación dosis-respuesta entre la exposición postnatal a mercurio y el riesgo de hipertensión arterial, no lineal, con un cambio de tendencia alrededor de 3 µg/g de cabello. No se dispone todavía de estudios que evalúen los efectos de la exposición prenatal a mercurio en la presión arterial durante la edad adulta. Los estudios previos en población infantil han mostrado resultados inconsistentes, tanto en exposiciones prenatales como postnatales.
El objetivo general de esta tesis ha sido evaluar la relación entre exposición prenatal y postnatal a mercurio y la presión arterial en niños de 4 años de tres cohortes del Proyecto Infancia y Medio Ambiente (INMA), así como el papel de posibles confusores, modificadores de efecto y la forma de esta relación.
Metodología: Esta tesis doctoral consta de dos trabajos. En primer lugar, se realizó una revisión sistemática de la literatura científica existente sobre la relación entre la exposición crónica a mercurio y la presión arterial en la edad pediátrica. Con posterioridad se evaluó la relación entre la exposición prenatal y postnatal a mercurio y la presión arterial a los cuatro años en niños y niñas del Proyecto INMA.
Para la revisión sistemática se buscaron estudios observacionales en 6 bases de datos (PubMed, Embase, Web of Science, Scopus, Lilacs e Índice Médico Español), en idiomas inglés, francés y castellano, publicados hasta el 31 de enero de 2019, según una estrategia de búsqueda previamente definida. También se buscaron tesis doctorales de libre acceso en el repositorio www.oatd.org. Se seleccionaron los estudios en base a criterios de inclusión previamente descritos. Se evaluó el riesgo de sesgo de los estudios primarios utilizando un instrumento ad hoc.
La población incluida en el segundo trabajo de esta tesis consistió en 1295 niños y niñas de 4 años participantes de las cohortes de Asturias, Sabadell y Valencia del estudio Proyecto INMA. Se evaluó la exposición a mercurio en sangre de cordón umbilical (exposición prenatal) y en cabello a los 4 años (exposición postnatal), excepto en la cohorte de Asturias en la que sólo se dispuso de datos sobre la exposición prenatal. Se determinó la presión arterial en consulta en una visita a los 4 años de edad mediante dispositivos oscilométricos, según protocolos preestablecidos en cada cohorte. Se realizó una medida de presión arterial en las cohortes de Asturias y Sabadell y hasta tres medidas en la cohorte de Valencia. Se recabó información sobre características antropométricas, sociodemográficas, dietéticas, de estilo de vida y clínicas en distintos momentos a lo largo del seguimiento desde la etapa prenatal, mediante exploraciones físicas, cuestionarios, escalas y registros clínicos. Se midió la exposición prenatal a bifenilos policlorados (PCB 138, PCB 153 y PCB 180) en sangre de la madre en el primer trimestre de gestación. Tras la transformación logarítmica de las variables exposición a mercurio y presión arterial, se construyeron modelos de regresión lineal múltiple para evaluar la relación entre la exposición prenatal y postnatal a mercurio y la presión arterial a los 4 años. Los modelos se ajustaron por variables antropométricas, sociodemográficas, ambientales y de ingesta dietética. Se examinó la interacción del sexo, del consumo de pescado (materno y del niño) y de la exposición prenatal a bifenilos policlorados en la relación entre mercurio y presión arterial. Se evaluó la forma de la relación mediante modelos aditivos generalizados. Se realizó un análisis de sensibilidad con datos de medidas repetidas de la presión arterial procedentes de la cohorte de Valencia.
Resultados: En la revisión sistemática de la literatura científica se identificaron nueve artículos relativos a cinco estudios de cohortes, un estudio de casos-controles y dos estudios transversales. El mercurio se analizó en diferentes matrices y periodos de exposición. Los artículos publicados inicialmente, entre 1996 y 2012, incluyeron poblaciones con un nivel de exposición considerado como muy elevado para población general (entre 30 y 35 µg/L de sangre de cordón umbilical y/o 4-8 µg/g de cabello). Los artículos publicados entre 2014 y 2018 evaluaron poblaciones con niveles de exposición sustancialmente inferiores (de forma aproximada, un orden de magnitud menor). Cuatro artículos evaluaron la exposición prenatal, dos evaluaron simultáneamente la exposición prenatal y postnatal y tres la exposición postnatal. La presión arterial se midió de acuerdo a diferentes protocolos. La asociación entre mercurio y presión arterial se ajustó por diferentes covariables en cada estudio. Cuatro artículos encontraron una asociación positiva significativa entre la exposición crónica a mercurio y presión arterial en niños o adolescentes. De esos cuatro, tres de ellos evaluaron la exposición prenatal. Uno de los seis artículos que evaluaron la interacción por sexo encontró efectos de la exposición prenatal a mercurio en la presión arterial solo en adolescentes varones. Tres artículos (dos estudios) examinaron la forma de la relación, encontrando una relación lineal positiva hasta exposiciones prenatales de aproximadamente 10 µg/L de sangre de cordón y un aplanamiento en niveles de exposición superiores.
En la evaluación de la relación entre exposición a mercurio y presión arterial en 1295 niños y niñas de 4 años del Proyecto INMA (segundo trabajo de esta tesis), se encontró que las medias geométricas (intervalo de confianza 95%) de mercurio en sangre de cordón umbilical y en cabello a los 4 años fueron 9,2 μg/L (8,8-9,7) y 1,0 μg/g (0,9-1,0) respectivamente. La media geométrica (intervalo de confianza 95%) de la primera medida válida de la presión arterial sistólica/diastólica (PAS/PAD) a la edad de 4 años fue 100,4 (100,0-101,1)/63,2 (62,5-64,0) mmHg. En la cohorte de Valencia la media geométrica de la primera, segunda y tercera medidas de PAS/PAD fue 101,5 (100,2-102,8)/64,1 (62,9-65,4) mmHg, 99,0 (97,5-100,5)/61,8 (60,3-63,3) mmHg y 96,3 (94,5-98,1)/58,0 (56,3-59,8) mmHg respectivamente. Tras ajustar por covariables, la exposición prenatal a mercurio se relacionó de forma inversa con la PAS (β = (-0,0001), IC95% (-0,0140;0,0138)) y de forma directa con la PAD (β=0,0040, IC95% (-0,0175;0,0255)), sin alcanzar la significación estadística. La exposición postnatal a mercurio se relacionó de forma inversa y no significativa con la PAS (β = (-0,0078), IC95% (-0,0194;0,0038)) y con la PAD (β=(-0,0028), IC95% ((-0,0206);0,0150)). La evaluación simultánea de la exposición prenatal y postnatal a mercurio reforzó la relación inversa del mercurio prenatal con la PAS (β=(-0,0062), IC95% (-0,0232;0,0108)) y con la PAD (β=(-0,0072), IC95% (-0,0340;0,0195)), así como la relación inversa del mercurio postnatal con la PAS (β=(-0,0081), IC95% (-0,0216;0,0054)) y con la PAD (β=(-0,0085), IC95% (-0,0297;0,0128)). El consumo materno de pescado durante la gestación así como la exposición prenatal a bifenilos policlorados actuaron como confusores en la relación entre mercurio prenatal y presión arterial. No se encontró ninguna modificación del efecto del mercurio en la presión arterial por sexo, consumo materno de pescado, consumo de pescado por parte del niño ni exposición prenatal a bifenilos policlorados. En cuanto a la forma de la relación, el mejor ajuste fue un modelo lineal, compatible con la ausencia de asociación entre mercurio, prenatal y postnatal, y la presión arterial, sistólica y diastólica, a los 4 años.
En el análisis de sensibilidad posterior se encontró una modesta asociación inversa significativa entre la exposición prenatal a mercurio y la presión arterial sistólica (β=(-0,0349), IC95% (-0,0688;-0,0009)) y diastólica (β=(-0,0663), IC95% (-0,1248;-0,0078)). Esta asociación inversa se mantuvo al ajustar adicionalmente por la exposición postnatal a mercurio, marginalmente significativa con la PAS (β=(-0,0335), IC95% (-0,0704;0,0034)) y de forma significativa con la PAD (β=(-0,0675), IC95% (-0,1308;-0,0043)). En cuanto a la exposición postnatal a mercurio, se relacionó de forma inversa y no significativa con la PAS (β=(-0,0095), IC95% (-0,0346;0,0156)) y con la PAD (β=(-0,0155), IC95% (-0,0571; 0,0261)). El ajuste adicional por la exposición prenatal a mercurio debilitó la relación entre mercurio postnatal y presión arterial sistólica (β=(-0,0027), IC95% (-0,0324;0,0269)) y diastólica (β=0,0006, IC95% (0,503;0,0514)). En general, en el análisis de sensibilidad la imprecisión de las estimaciones de efecto aumentó al reducirse considerablemente la potencia estadística de los modelos.
Se encontró que, aun en caso de existir una asociación, la magnitud de efecto es pequeña y su significación clínica en la infancia es incierta.
Conclusiones Los niños y las niñas de nuestro estudio presentaron unos niveles elevados de mercurio en sangre de cordón umbilical y en cabello a los 4 años, situándose en niveles intermedios entre los estudios previos que evaluaron la asociación entre mercurio y presión arterial. Los niveles de exposición prenatal en nuestro estudio son relativamente elevados en comparación con otras evaluaciones de exposición actuales, especialmente en comparación con otras poblaciones europeas.
Los resultados de nuestro estudio apoyan la idea de que la utilización de la primera medida o de la media de la segunda y tercera medida de presión arterial es un factor importante a considerar en los estudios que utilicen la presión arterial como variable resultado, pudiendo alterar el sentido de las asociaciones estudiadas y por tanto las decisiones en salud. Se obtuvieron medidas de presión arterial cada vez más bajas en medidas repetidas dentro de la misma visita en niños de 4 años, de forma consistente con la evidencia previa.
Los resultados de nuestro estudio no permitirían apoyar la existencia de una asociación entre la exposición prenatal y postnatal a mercurio y la presión arterial a los 4 años de edad. Los resultados obtenidos en el análisis de sensibilidad parecen sugerir que el periodo fetal sería el más vulnerable a la exposición, aunque deben considerarse con extrema cautela por la imprecisión de las medidas y falta de potencia estadística.
Nuestro estudio sugiere que el consumo materno de pescado durante la gestación y la exposición prenatal a bifenilos policlorados confunden la relación entre mercurio prenatal y presión arterial. El consumo de pescado en el último año por parte del niño no se relacionó con su presión arterial a los 4 años. No se encontraron modificaciones de efecto por sexo en ninguna de las relaciones estudiadas. La forma de la relación fue compatible con la ausencia de asociación.
Todavía existen pocos estudios que evalúen la exposición a mercurio en etapas tempranas de la vida, en un amplio rango de exposiciones, y su relación con la presión arterial durante la edad pediátrica. Los estudios publicados hasta la fecha han mostrado resultados inconsistentes. Los diseños son muy heterogéneos, dificultando su comparabilidad y el establecimiento de conclusiones acerca de una posible asociación. La investigación adicional está justificada y se deberían considerar aspectos como la mejora de la evaluación de la exposición a mercurio y de la medición de la presión arterial, la inclusión de nuevos factores de riesgo identificados como posibles confusores de la asociación, el abordaje integral de las exposiciones ambientales y aspectos genéticos y epigenéticos, así como el seguimiento de las cohortes de nacimiento existentes en distintos momentos del desarrollo, como la adolescencia y la etapa del adulto joven.
