Resumen de Estimación del tamaño de muestra requerido en el uso de variables de resultado combinadas: nuevas aportaciones
Se define como Variable de Resultado Combinada (VRC), la combinación de dos o más sucesos clínicamente relevantes en un único evento que se utilizará como variable de resultado principal en un ensayo clínico. Los eventos combinados deberían tener la misma importancia para el paciente, tener incidencias parecidas y el efecto de la intervención estudiada debería ser parecido. Una de las ventajas del uso de VRC es la reducción del Tamaño de Muestra Requerido (TMR) para demostrar el efecto de una intervención debido a un incremento de la potencia estadística. Su principal inconveniente es el incremento en cuanto a la complejidad tanto de análisis como de su interpretación.
La cuantificación del TMR depende de la incidencia de ocurrencia de cada uno de los eventos combinados, del efecto que la intervención tiene sobre éstos y del grado en que se asocian los eventos entre sí. La forma en que afecta al TMR la probabilidad de ocurrencia y el efecto de la intervención es conocido ampliamente. No obstante, la influencia del grado de asociación entre los eventos que conforman la VRC en el TMR apenas ha sido explorado.
En esta Tesis se realiza una aproximación pragmática en la creación de herramientas que objetivamente ayuden a los diferentes profesionales involucrados en el diseño de Ensayos Clínicos Aleatorizados al crear VRC binarias eficientes en cuanto al TMR. Previo al desarrollo de dicha herramienta se realiza un estudio formal tanto de la cuantificación del grado de asociación entre variables binarias como de la forma en que dicha asociación afecta al TMR cuando se define una VRC donde se combinan solamente dos eventos binarios.
En una primera parte, se define y caracteriza la asociación entre variables binarias, estudiando en profundidad el concepto de asociación. Se listan diferentes formas de estimar la asociación y se definen diferentes métricas que servirán para compararlas entre ellas. Concluimos que la correlación de Pearson, a pesar de ser un buen estimador del grado de asociación, no es óptimo cuando se usa en el contexto de variables binarias, en comparación con la probabilidad conjunta o el grado relativo de solapamiento, que muestran mejores características.
En una segunda parte, se identifican mediante simulación los escenarios en los que el uso de una VRC binaria es preferible al uso de un único Evento Relevante para reducir el TMR. Determinamos en qué sentido y magnitud afectan las variaciones en las incidencias, la magnitud del efecto de la intervención y, especialmente, el grado de asociación entre los distintos eventos. El grado de asociación puede determinar que la unión de dos eventos sea aconsejable o no para reducir el TMR. Finalmente, se desarrolla una herramienta que determina, a partir de un conjunto de eventos binarios, la combinación óptima para conseguir la máxima reducción del TMR. Esta herramienta se ha desarrollado teniendo en cuenta el perfil clínico de los usuarios. Ha sido programada utilizando software libre y es de acceso gratuito a todos los usuarios que lo deseen en https://uesca-apps.shinyapps.io/bincep.
