Resumen de Factores del pronóstico en cáncer de mama después de hormonoterapia neoadyuvante
FACTORES DE PRONÓSTICO EN CÁNCER DE MAMA DESPUÉS DE HORMONOTERAPIA NEOADYUVANTE Introducción: La hormonoterapia neoadyuvante (HTN) gana cada día más aceptación en el tratamiento del cáncer de mama (CM) con receptores hormonales (RH) positivos. Después de HTN, el descenso de Ki-67 y PEPI score son los únicos factores asociados con la supervivencia. Hay descritas múltiples vías de desarrollar hormono-resistencia en cáncer de mama. Muchas de ellas, pueden ser estudiadas mediante técnicas de Inmunohistoquímica (IHQ) o por secuenciación de genes (SG). PAM50 es un test pronóstico validado en CM sin tratamiento sistémico previo, pero su valor en el tumor residual tras HTN es desconocido.
Objetivo: Descubrir nuevos biomarcadores en muestras del tumor resecado tras HTN, que puedan ser útiles en la decisión del tratamiento sistémico adyuvante.
Población y método: Estudio retrospectivo sobre 119 muestras parafinadas de la pieza quirúrgica de pacientes postmenopáusicas con CM RH positivos en estadios II a III y tratadas con HTN en el ICO-HUB entre 1997-2009. Duración media de la HTN: 8.5 meses. Edad mediana: 74 años (63-88). Todas las pacientes fueron operadas (el 73% con cirugía conservadora). Tratamiento adyuvante: Hormonoterapia 96%, Radioterapia 76,5%, Quimioterapia 7%. Seguimiento medio de 112 meses. Observamos 26 casos con recaída metastásica y 75 muertes (44 sin cáncer). La supervivencia mediana desde el momento de la cirugía fue de 127 meses.
Construimos un Tissue Microarray para efectuar tinciones por IHQ de: Receptores de Estrógeno (RE), Progesterona (RP), Andrógeno (RA), HER2, Ki-67, p53, BCL-2, CD1, pRB, p16, SOX9, VAV3, sinaptofisina, CD 44 y pS6.
Se extrajo ARN de tejido tumoral para análisis de SG de un panel de 55 genes relacionados con el cáncer de mama, incluidos PAM50 (subtipos, ROR-S y ROR-P), RA y genes relacionados con inmunidad (CD8A, CD4, PDL1 y PD1).
También estudiamos otros factores: PEPI score, Grado Histológico (GH), TNM, ypTNM, invasión linfo-vascular y respuesta clínica.
Efectuamos análisis univariante mediante la prueba de log-rank y se utilizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la relevancia del pronóstico independiente de cada factor en términos de intervalo libre de recaída a distancia (ILRD).
Resultados: La evaluación de RE, RP y Ki67 antes y después de la HTN mostró una disminución estadísticamente significativa de RP y Ki67 después de HTN. El análisis univariante mostró peor ILRD estadísticamente significativo en: ypN1-2, estadio III, cN1-2; GH 3, p16 (-) en núcleo, BCL-2 < 50%, p53 mutada, pS6 (-) en célula tumoral y del estroma. El análisis multivariable de biomarcadores por IHQ mostró que p16 (-), p53 mutada, BCL2<50% y pS6 (-) en célula tumoral se asociaron de manera independiente con peor ILRD.
Distribución del subtipo PAM50: Luminal A 54%, Normal-like 24%; HER2 enriquecido 16,5%, Luminal B 1% y Basal 1%. Distribución de los grupos ROR-S: bajo 64%, medio 30%, alto 6%. La puntuación PEPI fue: <3 en 43%, 3 en 37% y 6 en 20%. Entre las diferentes variables exploradas por SG, PEPI ≥ 3, ROR-S intermedio y expresión de RA <-2 se asociaron significativamente con peor ILRD en análisis univariante. En el análisis multivariable que agrupaba tanto a variables de IHC como de SG, p53, pS6, ROR-S y expresión de AR mantuvieron la significación estadística.
Conclusión: p53, p16, pS6, ROR-S y RA evaluado por SG aportan información pronóstica independiente a PEPI score. Estos factores pueden ayudar en la decisión del tratamiento adyuvante.
