Litiaciones dirigidas por el grupo P=O en difenilfosfinamidas: Aplicaciones en síntesis orgánica

• Autores: Pascual Oña Burgos
• Directores de la Tesis: Ignacio Fernandez de las Nieves (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Almería ( España ) en 2008
• Idioma: español
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• Resumen
  • español

    En esta Memoria se recoge el trabajo realizado empleando fosfinamidas litiadas en N-Cα- y orto como sintones de productos de elevado valor añadido. Las reacciones de ambos aniones permiten funcionalizar fácilmente N-bencil y N-alquildifenilfosfinamidas, compuestos de bajo coste y asequibles, en productos con un grado de funcionalización variable.

    La presente Tesis, está constituida por seis capítulos, el primero de los cuales es una revisión de los tipos de litiaciones según la posición en la que tenga lugar del compuesto orgánico, así como de los métodos que ilustran los mecanismos que gobiernan los distintos procesos en los que intervienen dichas especies litiadas.

    En el segundo capítulo, se describe la capacidad directora del grupo P=O de litiaciones N-Cα- en N-bencilfosfinamidas. El proceso transcurre con gran estereoselectividad y elevados rendimientos. Sobre esta base, se han analizado aspectos tales como el efecto del disolvente, base organolítica y sustituyentes sobre el nitrógeno. La generalidad de la reacción se ha puesto de manifiesto capturando los aniones con gran variedad de agentes alquilantes, aldehídos alifáticos y aromáticos, carbonilos α,β-insaturados, agentes acilantes y cloruro de estaño. Las estructuras finales, se han caracterizado mediante RMN, apoyada en los casos más representativos por medidas de difracción de rayos X de monocristal, identificándose de este modo la configuración relativa de los distintos centros estereogénicos de la molécula. A continuación, se extendió dicha estrategia sobre sustratos enantioméricamente puros, donde los productos se obtienen con la misma pureza óptica y con una excelente diastereoselectividad. En el estudio de la etapa de desprotonación se pone de manifiesto que la litiación es diastereoespecífica. Posteriormente, se aplicó una metodología de tercera generación para inducir asimetría en fosfinamidas proquirales. Obteniéndose los productos de funcionalización bencílica con buenos rendimientos y excesos enantioméricos comprendidos entre moderados y excelentes.

    El capítulo tres es un compendio de transformaciones efectuadas sobre los productos de N-Cα, basado en la rotura del enlace fosfinamídico, dando origen a α-, β- y γ-aminoácidos, así como 1,2-aminoalcoholes, tanto racémicos como enantioméricamente puros ó enriquecidos. Del mismo modo, se han desarrollado reacciones de ciclación por metátesis con el catalizador de Grubbs de segunda generación para la síntesis de derivados de piperidina enantioméricamente enriquecidos.

    En el capítulo cuarto se modula la estructura de la fosfinamida así como las condiciones de reacción para que la posición susceptible de metalación sea la orto frente a la alfa al nitrógeno. Dichos aniones se hicieron reaccionar con distintos yoduro de metilo, benzaldehído y haluros de estaño para generar los productos de orto-funcionalización con gran eficacia. Las estructuras finales, se han caracterizado mediante RMN, apoyada en los casos más representativos por medidas de difracción de rayos X de monocristal. El siguiente paso consistió en aplicar la misma estrategia sobre sustratos enantioméricamente puros con el propósito de desimetrizar el átomo de fósforo, los productos se obtuvieron con buenos rendimientos y ópticamente puros pero con baja diastereoselectividad. Por último, se empleó una metodología de tercera generación para inducir asimetría en fosfinamidas proquirales, siendo este el primer ejemplo descrito hasta el momento en fósforo V sobre ligandos aromáticos con resultados moderados.

    El empleo de orto-estannanos como precursores de metalociclos de oro (III) se ha explorado en el capítulo quinto. Sobre el complejo de oro (III) se ha llevado a cabo un estudio estructural mediante resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X en el que se ha evaluado la geometría del metal así como los enlaces entorno a éste. Además, se ha evaluado la actividad catalítica de dicho compuesto organometálico, siendo esta elevada.

    Finalmente, en el capítulo sexto se describen los procedimientos generales de síntesis, así como la completa caracterización de todos los productos sintetizados.

  • English

    This Thesis covers the use of phosphinamides lithiated at the alpha and ortho position as intermediate species towards the synthesis of more complex molecules, using low cost commercial reagents. Reactions of both type of anions allowed the functionalization of N-alkyl phosphinamides.

    The work written throughout is presented in six different Chapters. The former spreads an overview of the suitable positions for metalation on a generic organic molecule, driven by functional groups of different nature. Additionally, a view of the mechanisms involved in such metalation processes is given.

    The second Chapter describes the powerful directing capacity of the phosphinoyl group, so called Pop, towards benzylic deprotonation of N- benzylderivatives. Firstly the regioselective deprotonation of achiral N- benzylphosphinamides is depicted. In order to successfully achieve this process, conditions such as solvent, organolithium base, and substituentes at the nitrogen were tuned. Structural diversity has been accessed through the use of electrophiles of variable nature such as alkylating agents, both aliphatic and aromatic aldehydes, α,β-unsaturated carbonylic compounds, acylating agents, and chlorotin substances. All the products were characterized through extensive NMR, and in some cases with the help of X-ray crystallography. In this sense, the stereochemistry of all new systems has been unraveled by these methods. Once the strategy was optimized and settled up for achiral substrates, the process was extended to enantiomerically pure starting materials. To our delight the process developed with excellent diastereoelectivity. In the asymmetric version, X-ray crystallography allowed again the establishment of the absolute configuration, whereas chiral HPLC corroborated the no racemization of enantiomerically pure substrates. NMR studies over the lithiated intermediates have also been described in this section, and provides strong evidences that the deprotonation is diastereospecific. To end, the whole methodology has been applied in a third generation method using (-)-sparteine as enantiomerically pure additive, in the synthesis of alpha-substituted phosphinamides, providing good yields and from modest to excellent enantiomeric excesses. As in the first generation methodology summarizes above, chiral HPLC and X-ray crystallography have provided the absolute configuration of the chiral centers and enantiomeric excesses. In some cases, derivatization using the commercially available chiral Mosher acid was necessary to determine the enantiomeric purity.

    The third Chapter is a compendium of synthetic procedures applied over alpha-substituted phosphinamides, and is based on the selective cleavage of the P-N bond, providing a variety of peptidomimetics such as α-, β-, γ- aminoacids, and 1,2-aminoalcohols, in both racemic and chiral versions. In this way, the N-allylic functionalization and ulterior electrophilic substitution of the benzylic arm with another allylic moiety, allowed the intramolecular cyclization via metathesis employing the second generation Grubb’s catalyst, opening the door to chiral-functionalized piperidines.

    In the fourth Chapter is described the conditions encountered to selectively tuned ortho versus alpha deprotonation. The ortho anions are faced against electrophiles of different nature such as methyl iodide, benzaldehyde and tin halides, providing access to ortho functionalized phosphinamides with high efficiency. As in previous chapters, all the compounds were characterized by extensive NMR methods, and in the most representative examples with X-ray crystallography. The same methodology is also described on its chiral version with phosphorus desymmetrization as target, and affording the desired products with low diastereoselectivity but in high yields and enantiomeric purity. The third generation method taking advantage of (-)-sparteine was also applied in the ortho-deprotonation step providing excellent results, which in turn represents the first example of phosphorus dessymetrization in phosphorus(V)- based compounds.

    The employment of ortho-stannane as gold(III) metalocycle precursors has been explored in the fifth Chapter. Is described an straightforward method of synthesizing in excellent yields cyclometallated gold(III) phosphinamide-based molecules starting from their tin(IV) derivatives. The cycloaurated species has been characterized in solution and in the solid-state. Further, this new gold complex has been applied in A3 coupling processes providing a variety of propargylamines in quantitative yields under very mild conditions without the use of any activator or additive. The Chapter is finished with the synthesis of the analogous gold(I) derivative, through the direct treatment of the ortho- lithiated phosphinamide with [Ph3PAuCl] as electrophile.

    Finally, Chapter eight summarizes all synthetic protocols and the full characterization of all synthesized compounds.