Cannabinoides no psicotrópicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
- Autores: Belén Palomares Cañero
- Directores de la Tesis: Eduardo Munoz Blanco (dir. tes.), Marco A. Calzado (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Giovanni Battista De Cesare (presid.), María M. Malagón Poyato (secret.), Carmen Guaza Rodridguez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Córdoba
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Helvia
- Resumen
1. Introducción o motivación de la tesis El cannabis medicinal y los cannabinoides purificados han captado la atención mundial, ya que millones de pacientes pueden beneficiarse de sus propiedades terapéuticas. En los últimos años, el sistema endocannabinoide (SEC) ha presentado un papel crucial en la regulación de mecanismos fisiológicos relacionados con procesos inflamatorios e inmunomoduladores, así como con la ingesta de alimentos y el metabolismo energético. Por lo tanto, su manipulación farmacológica representa una nueva estrategia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como son síndrome metabólico y artritis reumatoide (AR).
Para investigar el verdadero potencial medicinal de la marihuana, se han realizado estudios preclínicos y clínicos con resultados positivos en determinadas condiciones neurológicas como la esclerosis múltiple y ciertas formas genéticas de epilepsia juvenil. Todos estos estudios han utilizado cannabinoides neutros, especialmente Δ9-THC y CBD, sin prestar atención a los auténticos fitocannabinoides de la planta, sus formas ácidas, como es el precursor nativo del Δ9-THC, el Δ9-THC ácido (Δ9-THCA-A), un fitocannabinoide no psicoactivo que permanece en gran medida inexplorado. Además, se ha realizado una modificación de la estructura química del CBD con el fin de aumentar su aplicación en el tratamiento de diferentes enfermedades.
2. Contenido de la investigación En el presente trabajo, el derivado aminoquinona del CBD, VCE-004.8, un agonista dual de los receptores PPARγ y CB2, que también activa la ruta de HIF, y Δ9-THCA-A, un modulador selectivo y parcial de PPARγ, mostraron una menor actividad adipogénica que rosiglitazona (RGZ), un agonista completo de PPARγ, y además, no presentaron efectos adversos asociados a los agonistas completos de PPARγ, como por ejemplo inhibición de osteoblastogénesis. En un modelo murino in vivo de obesidad inducida por una dieta alta en grasa (HFD), el tratamiento con VCE-004.8 y Δ9-THCA-A indujo una reducción significativa del peso corporal, masa grasa total, volumen de adipocitos, niveles plasmáticos de triglicéridos y esteatosis en ratones obesos. Además, también mejoraron la sensibilidad a la insulina y regularon la expresión de otros biomarcadores metabólicos.
Por otro lado, el análisis posterior in vitro e in silico también demostró que Δ9-THCA-A puede actuar como un agonista ortostérico de CB1 y también como un modulador alostérico positivo en presencia de CP-55,940. Además, se muestra que Δ9-THCA-A es un agonista inverso de CB2. Experimentos in vivo en un modelo murino de artritis inducida por colágeno (CIA) demostraron que el tratamiento con Δ9-THCA-A previno la inflamación y el daño del cartílago en las articulaciones de la rodilla. El efecto antiartrítico de Δ9-THCA-A fue evitado en gran medida por SR141716 o T0070907. El análisis de biomarcadores plasmáticos, así como la determinación de citoquinas y anticuerpos anti-colágeno confirmaron que Δ9-THCA-A actúa principalmente a través de las vías PPARγ y CB1.
3.Conclusión Nuestros hallazgos establecen que VCE-004.8 a través de PPARγ, CB2 y HIF, y Δ9-THCA-A a través de PPARγ, tienen un potencial terapéutico para el tratamiento de la obesidad y síndrome metabólico, sin presentar los efectos nocivos en adipogénesis y osteoblastogénesis asociados a los agonistas completos de PPARγ.
Además, Δ9-THCA-A modula al receptor CB1 tanto a través del sitio de unión ortostérico como alostérico. Es más, Δ9-THCA-A también previene el desarrollo de artritis, principalmente a través de las vías CB1/PPARγ, destacando su potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como es la artritis reumatoide.
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