Resumen de Blood vessels are in control: vasculature regulates the neural niche in cranial sensory ganglia
El nicho de células madre neurales hace referencia al microentorno especializado del cerebro en el que residen las células madre neurales. En este, la interacción de los vasos sanguíneos con las células madre neurales es clave para regular la quiescencia, proliferación, diferenciación y migración de las neuronas [1]. Hasta ahora, todo lo que se sabe sobre los nichos de células madre neurales se ha estudiado en el sistema nervioso central [2-5], mientras que no se sabe nada sobre estos nichos en el sistema nervioso periférico (SNP). El SNP de la cabeza se compone de ganglios sensoriales, entre los cuales se encuentra el ganglio estatoacústico, que inerva el oído interno. Este ganglio está compuesto de neuronas bipolares que envían información vestibular y auditiva de las células ciliadas al cerebro [6,7]. La hipótesis de la que ha partido esta tesis doctoral es que la vasculatura puede proveer señales para la proliferación, diferenciación y migración neural en el desarrollo del SNP.
Los principales objetivos de esta tesis son 1) generar un mapa anatómico de la red neurovascular del oído interno, 2) descubrir la posible función de los vasos sanguíneos en la neurogénsis del ganglio estatoacústico, y 3) identificar las señales y mecanismos responsables de la interacción entre las neuronas y las células endoteliales y su función durante el desarrollo.
El primer objetivo se ha desarrollado con éxito y ha sido publicado [8]. Hemos descrito cómo el ganglio estatoacústico se relaciona a lo largo del desarrollo con tres vasos sanguíneos a su alrededor: el PHBC, la LDA y el PHS.
Para estudiar la posible contribución de los vasos sanguíneos en el desarrollo de las neuronas del oído interno, hemos estudiado el desarrollo de este ganglio en mutantes avasculares de pez cebra (cloche, clo). Hemos encontrado que los vasos sanguíneos son necesarios para controlar la proliferación de los neuroblastos de este ganglio o, en otras palabras, de promover la quiescencia, puesto que en el mutante avascular se observa una expansión de neuroblastos.
También hemos podido determinar que los contactos entre neuroblastos y células endoteliales ocurren mediante filopodios, que estos pueden ser dinámicos o estables, y que además tienen una función señalizadora y por lo tanto son citonemas. La eliminación de estos filopodios reproduce el fenotipo de expansión de neuroblastos observado en los mutantes avasculares, y por lo tanto los filopodios (citonemas) son necesarios para mantener la quiescencia.
Finalmente, hemos podido demostrar que la señal que regula la promoción de la quiescencia es Delta-like 4, en las células endoteliales, mediante su unión a Notch1a, presente en los neuroblastos del ganglio [9,10].
Por otro lado, también analizamos el posible efecto de los vasos sanguíneos en la diferenciación neuronal. En este caso, los vasos sanguíneos son necesarios para promover la diferenciación, pues en su ausencia la población de neuronas diferenciadas se queda estancada. Más concretamente, es el inicio del flujo sanguíneo la señal necesaria para que se empiece la diferenciación neuronal. Finalmente, hemos hecho un análisis transcripcional de neuroblastos en embriones salvajes y avasculares y hemos podido demostrar que la presencia de vasos produce la activación de una respuesta transcripcional que coincide con el momento de inicio del flujo sanguíneo.
Para hacer expansivos los resultados al resto de ganglios sensoriales, hemos identificado los principales fenotipos en otros ganglios como el trigémino, el de la línea lateral anterior y el vago.
Para terminar, también hemos analizado la posible función de los neuroblastos de los ganglios sensoriales en el desarrollo de los vasos sanguíneos de la cabeza. En este caso, sin embargo, la vasculatura se desarrollo de manera independiente a la presencia del SNP.
En conclusión, el trabajo de esta tesis doctoral provee nuevas evidencias de la comunicación neurovascular durante el desarrollo, siendo este el primer trabajo es estudiar esta relación en el SNP. Estos resultados pueden ser relevantes para entender el funcionamiento del nicho del ganglio estaoacústico y del resto de ganglios sensoriales tanto en su desarrollo como en su regeneración en procesos de daño o degeneración. En resumen, la vasculatura juega una función dual en el nicho de los ganglios señoriales: uno temprano en la promoción de la quiescencia mediante filopodios y Delta-like 4, y otro tardío controlando la diferenciación a neuronas maduras mediante el flujo sanguíneo.
BIBLIOGRAFÍA 1. Goldberg JS, Hirschi KK. Diverse roles of the vasculature within the neural stem cell niche. Regen Med. 2009;4(6):879-897. doi:10.2217/rme.09.61.Diverse 2. Fortuna V, Pardanaud L, Brunet I, et al. Vascular Mural Cells Promote Noradrenergic Differentiation of Embryonic Sympathetic Neurons. Cell Rep. 2015;11(11):1786-1796. doi:10.1016/j.celrep.2015.05.028 3. Lange C, Turrero Garcia M, Decimo I, et al. Relief of hypoxia by angiogenesis promotes neural stem cell differentiation by targeting glycolysis. EMBO J. 2016;35(9):924-941. doi:10.15252/embj.201592372 4. Tan X, Liu WA, Zhang XJ, et al. Vascular Influence on Ventral Telencephalic Progenitors and Neocortical Interneuron Production. Dev Cell. 2016;36(6):624-638. doi:10.1016/j.devcel.2016.02.023 5. Tata M, Wall I, Joyce A, Vieira JM, Kessaris N, Ruhrberg C. Regulation of embryonic neurogenesis by germinal zone vasculature. Proc Natl Acad Sci. 2016;113(47):13414-13419. doi:10.1073/pnas.1613113113 6. Alsina B, Abelló G, Ulloa E, Henrique D, Pujades C, Giraldez F. FGF signaling is required for determination of otic neuroblasts in the chick embryo. Dev Biol. 2004;267(1):119-134. doi:10.1016/j.ydbio.2003.11.012 7. Vemaraju S, Kantarci H, Padanad MS, Riley BB. A Spatial and Temporal Gradient of Fgf Differentially Regulates Distinct Stages of Neural Development in the Zebrafish Inner Ear. Goodrich L, ed. PLoS Genet. 2012;8(11):e1003068. doi:10.1371/journal.pgen.1003068 8. Taberner L, Bañón A, Alsina B. Anatomical map of the cranial vasculature and sensory ganglia. J Anat. 2018;232(3):431-439. doi:10.1111/joa.12762 9. Nikolaou N, Watanabe-Asaka T, Gerety S, Distel M, Koster RW, Wilkinson DG. Lunatic fringe promotes the lateral inhibition of neurogenesis. Development. 2009;136(15):2523-2533. doi:10.1242/dev.034736 10. Fujita M, Cha YR, Pham VN, et al. Assembly and patterning of the vascular network of the vertebrate hindbrain. Development. 2011;138(9):1705-1715. doi:10.1242/dev.058776
