Development and validation of pharmacoinformatic similarity-based tools for safety assessment of chemicals
- Autores: Kevin Pinto Gil
- Directores de la Tesis: Manuel Pastor Maeso (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Pompeu Fabra ( España ) en 2020
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ismael Zamora Rico (presid.), Jordi Quintana Ruíz (secret.), Manuel López de la Viña (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad Pompeu Fabra
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
A pesar de las inmensas cantidades de dinero invertidos durante las últimas décadas, el proceso de diseño de fármacos continúa siendo un proceso ineficiente. Es importante mencionar que el proceso de desarrollo de fármacos no garantiza el 100 % de la obtención de candidatos libres de problemas de seguridad. Este proceso se puede detener en cualquier fase por varias razones, lo que lleva a grandes pérdidas de dinero dependiendo de la fase de desarrollo. Cualquier interacción de la droga con un objetivo puede conducir a efectos adversos graves, y uno debe tener en cuenta el balance del riesgo de las interacciones y el beneficio clínico, más conocida como ventana terapéutica.
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es de vital importancia en la aprobación de un nuevo candidato a fármaco. A pesar del considerable tiempo y dinero invertido en modelos in vitro, animales e in silico para predecir la hepatotoxicidad en el desarrollo temprano de fármacos, DILI sigue siendo una de las principales causas en la baja de nuevos candidatos a fármacos.
Aunque los modelos in-silico han demostrado ser útiles en la evaluación de DILI, tienen que enfrentar tres desafíos importantes: i) diferentes criterios en el etiquetado de DILI, ii) el espacio químico cubierto y iii) la variedad de mecanismos que causan DILI. En este trabajo utilizamos los efectos adversos hepáticos conocidos de los medicamentos comercializados para crear modelos QSAR. Estos modelos se usaron para predecir los efectos adversos de los medicamentos con anotaciones DILI conocidas de diferentes estudios. Estas predicciones se usaron para entrenar a "modelos expertos" capaces de capturar la "opinión" del toxicólogo en la evaluación de DILI, validándose aún más mostrando un mejor poder predictivo de DILI informado hasta la fecha.
Esta tesis describe nuevos métodos de predicción in silico, utilizando nuevas métricas de semejanza y herramientas de predicción adaptadas a la Evaluación de Seguridad Química de medicamentos. Su uso se caracteriza por su aplicación en toxicidad hepática. El enfoque propuesto implica cinco pasos: (1) Recopilación de datos, (2) identificación de métricas de mejor semejanza, (3) validación de la semejanza usando Read across, (4) modelado QSAR e (5) implementación.
