Solubilidad de fármacos y sus dispersiones sólidas en sistemas disolventes
- Autores: Norma Sofía Torres Pabón
- Directores de la Tesis: Josefa Begoña Escalera Izquierdo (dir. tes.), M. Ángeles Peña Fernández (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Zaragoza García (presid.), María Luisa González Rodríguez (secret.), Francisco Javier Otero Espinar (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid y la Universidad de Alcalá
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
El celecoxib y el etoricoxib son dos potentes antiinflamatorios inhibidores selectivos de la COX-2, pertenecen a la clase II (baja solubilidad, alta permeabilidad) del sistema de clasificación biofarmacéutica, con reducida solubilidad acuosa, y limitada velocidad de disolución, lo cual afecta no sólo a su biodisponibilidad oral, sino también a los procesos de elaboración de medicamentos o sus procesos intermedios, como la preparación de disoluciones. De esta forma, los estudios de solubilidad y predicción de solubilidad se convierten en una valiosa información para optimizar el proceso de preformulación en formas farmacéuticas líquidas.
El estudio y predicción de la solubilidad del celecoxib y etoricoxib se realizó en el sistema codisolvente agua-etanol, y etanol-acetato de etilo a 15-35ºC. Se emplearon diferentes modelos matemáticos cuyos resultados permitieron evidenciar sus ventajas como herramienta en el desarrollo de medicamentos, con el consiguiente ahorro de tiempo y recursos. Las propiedades de los materiales y sus interacciones se pueden estimar a partir de los parámetros de solubilidad de los componentes de una formulación. En este trabajo se ha empleado el parámetro de solubilidad de Hildebrand como medida de la cohesión entre moléculas de la misma naturaleza y para predecir la adhesión entre moléculas de distinta naturaleza. El perfil de solubilidad frente al parámetro de solubilidad obtenido para los dos fármacos, mostró un único máximo de solubilidad, confirmando un hallazgo encontrado anteriormente por nuestro grupo de investigación, en el que fármacos con parámetros de solubilidad inferiores a 25 MPa¿ presentarán un máximo de solubilidad. Además de emplear la codisolvencia, se exploró la preparación de dispersiones sólidas como alternativa viable para mejorar la velocidad de disolución y la solubilidad de principios activos poco solubles en agua. Los resultados encontrados demostraron que la modificación de la cristalinidad de estos principios en las dispersiones sólidas supone una correcta elección para incrementar visiblemente esta propiedad termodinámica. El estudio termodinámico tiene especial interés en la preformulación de fármacos, ya que es necesario determinar su solubilidad en un disolvente o mezcla de disolventes a diferentes temperaturas para predecir la precipitación del fármaco. Se obtuvieron las magnitudes termodinámicas, entalpía, entropía y energía libre de Gibbs de disolución, de mezcla y de transferencia y se realizó el análisis de compensación entalpía-entropía. Los resultados obtenidos fueron de utilidad para identificar cambios en el mecanismo de la acción de un sistema codisolvente y para comprobar la existencia de relaciones extratermodinámicas de compensación entalpía-entropía. Para ambos fármacos existen dos mecanismos dominantes, entalpía y entropía, dependientes de la composición del disolvente y relacionados con la acción codisolvente de las mezclas disolventes estudiadas.
- English
Celecoxib and etoricoxib are two potent anti-inflammatory inhibitors selective for COX-2, with reduced aqueous solubility, belong to class II (low solubility, high permeability) of the biopharmaceutical classification system and limited dissolution rate, which affects not only to its oral bioavailability, but also to the processes of elaboration of medicines or their intermediate processes, such as the preparation of solutions. So, the studies of solubility and prediction of solubility become valuable information to optimize the process of preformulation in liquid pharmaceutical forms.
Both the study and prediction of the solubility of celecoxib and etoricoxib was performed in the water-ethanol cosolvent system, and ethanol-ethyl acetate at 15-35 ° C. Different mathematical models were used whose results allowed to demonstrate their advantages as a tool in the development of medicines and with the consequent saving of time and resources. The materials’ properties and their interactions can be estimated from the solubility parameters of the components of a formulation. In this paper the Hildebrand solubility parameter has been used as a measure of the cohesion between molecules of the same nature and to predict the adhesion between molecules of different nature. The solubility profile in comparison to the solubility parameter obtained for the two drugs, showed a single maximum of solubility, confirming a finding previously encountered by our research group, in which drugs with solubility parameters lower than 25 MPa½ will have a maximum solubility.
Besides using the cosolvency, the preparation of solid dispersions was explored as a viable alternative to improve the rate of dissolution and the solubility of poorly soluble active ingredients in water. It was found that the modification of the crystallinity of these principles in solid dispersions is a correct choice to visibly increase this thermodynamic property.
The thermodynamic study is especially interesting in the preformulation of drugs, since it is necessary to determine their solubility in a solvent or mixture of solvents at different temperatures to predict the precipitation of the drug. The thermodynamic magnitudes, enthalpy, entropy and Gibbs free energy of solution, mixture and transfer were obtained and the enthalpy-entropy compensation analysis was performed. The results obtained were useful to identify changes in the mechanism of action of a cosolvent system and to verify the existence of extrathermodynamic relations of enthalpy-entropy compensation. For both drugs there are two dominant mechanisms, enthalpy and entropy, dependent on the composition of the solvent and related to the co-solvent action of the solvent mixtures studied.
- español
