Biomarcadors y resistencia a la quimioterapia en cancer de prostata
- Autores: Oscar Reig Torras
- Directores de la Tesis: Begoña Mellado (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Albanell Mestres (presid.), Xavier García del Muro Solans (secret.), Pablo Maroto Rey (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
El cáncer de próstata es el segundo tumor más frecuente en hombres y la quinta causa de muerte por cáncer en éstos. En la mayoría de los casos, la enfermedad localizada se acaba curando mediante la aplicación de tratamientos locales como la cirugía o la radioterapia. Pero cuando se diagnostica la enfermedad metastáslca ésta raramente es curable. Actualmente, se dispone de diversos tratamientos que han demostrado controlar la enfermedad, mejorar los síntomas y prolongar la supervivencia de los pacientes. La quimioterapia, concretamente el docetaxel, ha sido el primer fármaco en demostrar un impacto en la supervivencia global de estos pacientes.
El docetaxel actúa principalmente estabilizando los microtúbulos y ocasionando en último termino la apoptosis celular. Además se han descrito otros mecanismos de acción de este fármaco como la Inhibición de la translocación del receptor de andrógenos al núcleo celular i la inhibición directa de su acción. Por otro lado, se han descrito múltiples mecanismos de resistencia al docetaxel. Entre los que destaca el fenómeno de transición epitelio-mesénquima, la acción de citocinas proinflamatorias o la alteración de la dinámica de los microtúbulos.
En el primer trabajo se estudiaron muestras de pacientes afectos de cáncer de próstata localizado de alto riesgo sometidos a tratamiento quimloterápico y hormonoterapia neoadyuvante y se compararon con pacientes tratados únicamente de forma quirúrgica. En estas muestras se analizó la expresión de diversos genes implicados en el fenómeno de transición epltelio-mesénquima, la vía NFKB o relacionados con las cáncer stem-like cells. Posteriormente, se realizó una validación funcional en líneas celulares de cáncer de próstata resistente a la castración.
En el segundo trabajo se analizó la expresión génica en la capa de células mononucleares de sangre periférica, en la que se encuentran las células tumorales circulantes, de pacientes afectos de cáncer de próstata resistente a la castración. La expresión génica se correlacionó con el número de células tumorales circulantes aisladas mediante el método CellSearch y se desarrolló una firma génica asociada a un peor pronóstico. En estudios con modelos animales se ha establecido que ERG es un potencial mecanismo de resistencia a los taxanos dado que se une a la tubulina de los microtúbulos y evita la acción del docetaxel. En el tercer trabajo se analizó la expresión del gen de fusión TMPRSS2-ERG en la capa de células mononucleares de sangre periférica y en tejido tumoral de pacientes afectos de cáncer de próstata resistente a la castración tratados con docetaxel i cabazitaxel. La detección de éste gen se asoció a una peor respuesta al tratamiento, peor supervivencia libre de progresión y supervivencia global En resumen, en esta tesis doctoral se ha estudiado la implicación ue tienen diferentes genes con la resistencia a la quimioterapia en cáncer de próstata y se han desarrollado biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta a la quimioterapia.
