Resumen de Role of estracellular interactions in renal cell carcinoma malignitzation arfet antiangiogenic
Las terapias dirigidas contra la angiogénesis son utilitzadas habitualmentente para tratar muchos tipos de cáncer, incluido el Carcinoma Renal de célula clara (CRcc).
Desafortunadamente, estos tratamientos fallan en el momento de producir efectos permanentes en muchos pacientes, debido a la adaptación tumoral y a la subsecuente resistencia a la terapia. Además, datos preclínicos han mostrado que las terapias antiangiogénicas pueden inducir un fenotipo invasivo y metastásico como adaptación a la Inhibición de la vía de VEGF.
Un modelo murino de ortochenoinjertos derivados de pacientes con CRcc (Ren-PDOX) fue desarrollado para caracterizar la invasión tumoral local. Los tratamientos antiangiogénicos DC101 y bevacizumab ralentizaban el crecimiento tumoral y reducían los vasos en los cuatro Ren-PDOXs analizados. Por el contrario, solo dos de ellos reportaron beneficios en la supervivencia. Inhibir la vía de VEGF exacerbava la invasión solo en aquellos tumores en que la supervivencia no se veía alargada. Para estudiar el mecanismo de resistencia a los antiangiogénicos en este modelo, llevamos a cabo un análisis transcriptómico.
El objetivo de la tesis es descifrar el mecanismo de resistencia mediante el cual los antiangiogénicos inducen un fenotipo más maligno en el CRcc. La caracterización transcriptómica señaló muchas vías y signaturas moleculares que se encontraban alteradas en las células tumorales, pero sobretodo en las estromales. Primeramente, reportamos diferencias en la matriz extracelular de los diferentes Ren-PDOXs, caracterizadas por cambios en su composición y distribución. Después, la desorganización de la membrana basal tras los antiangiogénicos fue asociada al proceso de transición epitelio mesénquima y a un fenotipo más agresivo. Finalmente, la expresión de Syndecan-1 y de algunas integrinas parecían desencadenar la invasión después de estas terapias. Mecanísticamente, la validación funcional del Syndecan-1 in vitro, a través de cultivos 2D y de un modelo novedoso de organoides, reveló que la activación de c-Met y de algunas integrinas mediante Syndecan-1 estaban involucradas en la invasión del CRcc. La validación clínica demostró el papel de la vía de Syndecan-1 y de sus interactores en la malignización de los pacientes con CRcc y la importancia del Syndecan-1 después del tratamiento antiangiogénico. Por tanto, este estudio abre puertas a nuevas estrategias para predecir la respuesta y evitar la resistencia a la terapia antiangiogénica en el CRcc .
