Análisis genético y bioquímico del receptor ddr1 en oligodendrocitos y su relación con la esquizofrenia
- Autores: Nerea Abasolo Zabalo
- Directores de la Tesis: Elisabet Vilella Cuadrada (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Rovira i Virgili ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Teresa Colomina Fosch (presid.), Bru Cormand Rifa (secret.), Ivon Cusco Marti (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Salud, Psicología y Psiquiatría por la Universidad de Almería y la Universidad Rovira i Virgili
- Materias:
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- Resumen
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica crónica en la mayoría de los casos y grave, que afecta al 1% de la población. Es una enfermedad altamente heredable en la que intervienen factores genéticos y ambientales en su desarrollo. Una característica de la enfermedad es que los primeros síntomas aparecen en la adolescenia, una de las etapas clave en los procesos madurativos del cerebro. Hoy en día, aunque desconocemos la base molecular de la enfermedad sabemos que el cerebro de pacientes con esquizofrenia tiene alteraciones estructurales y funcionales que afectan tanto la sustancia gris como la sustancia blanca o mielina. La mielinización de los axones es importante para una correcta transmisión de la señal entre neuronas. Las células responsables de sintetizar la mielina que recubre el axón en el sistema nervioso central son los oligodendrocitos.
La región cromosómia 6p es una de las más estudiadas en la esquizofrenia pues en ella se localizan los genes del sistema HLA (Human leucocyte antigen). Se han encontrado múltiples variantes genéticas dentro de esta región asociadas con la enfermedad. DDR1, Discoidin Domain Receptor 1, es un gen que codifica para un receptor tirosina quinasa, que se expresa altamente en cerebro. Nuestro grupo inició una línea de investigación para estudiar el papel de este receptor en la esquizofrenia y a través de modelos animales y humanos hemos demostrado: 1/ que variantes genéticas se asocian a la enfermedad; 2/ que el gen se expresa mayoritariamente en oligodendrocitos mielinizantes tanto en cerebro de ratón como en humano, que el gen se sobreexpresa en la remielinizacion (en ratón) y en modelo celular in vitro; 3/ que el gen contiene una secuencia A2RE responsable del transporte de su ARNm en oligodendrocitos y de regular el splicing alternativo entre las isoformas b y c.; 4/ que la expresión de la isoforma c correlaciona con la expresión de proteínas de la mileina y no las otras isoformas; y 5/ que la expresión de la isoforma c en cerebro de pacientes con esquizofrenia es superior a la de controles sanos. Sin embargo, nos planteábamos más preguntas sobre el papel de DDR1 en la esquizofrenia como: 1/ la asociación genética es un falso positivo?; 2/ el ratón deficiente en ddr1 tiene una estructura de la mielina normal? Y si lo sometemos a desmielinización, será capaz de remielinizar igual que lo hace el ratón salvaje? y 3/ qué ligando activa DDR1 en los oligodendrocitos cerebrales? y la activación de DDR1 via ligando comporta cambios en la expresión de las diferentes isoformas?. Por todo ello nos planteamos las hipótesis del presente trabajo.
RESULTADOS En un estudio genético caso-control, se ha confirmado la asociación de variantes del gen DDR1 con la esquizofrenia en población española caucásica. También, se ha demostrado que DDR1 es una proteína importante en el proceso de remielinización, ya que ratones deficientes del gen muestran una menor capacidad de remielinización que los ratones salvajes. Para este estudio, se ha seguido el modelo de desmielinización-remielinización inducido por cuprizona que está altamente descrito en la literatura. En el tercer estudio, mediante las técnicas de ELISA y de cuantificación de la expresión de DDR1, se ha descrito que el colágeno IV también actúa como ligando del receptor DDR1 en células oligodendrogliales humanas en cultivo y que esta activación induce cambios diferenciales en la expresión de las isoformas mayoriatarias de DDR1.
