Resumen de Design of tailor-made chiral ligand libraries for c-x bond forming reactions. Study of the key intermediates by nmr and dft
El desenvolupament de metodologies per a l’obtenció de compostos enantiomèricament purs ha incrementat en les últimes dècades, ja que aquests productes quirals tenen un gran impacte en la societat actual perquè són la base de fàrmacs, insecticides, perfums i productes naturals, entre altres. En aquest context, la catàlisi asimètrica ha esdevingut una eina útil per a l’obtenció d’aquests compostos. Més concretament, la catàlisi asimètrica en la que el catalitzador està basat en un centre metàl·lic i un lligand coordinat al metall ha estat la tècnica més emprada en els últims anys. Aquests complexos organometàl·lics ofereixen propietats molts concretes, com per exemple la seva gran selectivitat en els processos enantioselectius i altes activitats per a reaccions específiques. La modificació del lligand serà clau per a poder obtenir grans nivells de selectivitat i altes activitats; per això els lligands han de ser modulables, la qual cosa permetria poder realitzar canvis estructurals del lligand i poder estudiar la seva influencia en la reacció, i així saber l’estructura idònia del lligand que aporti millors resultats en la catàlisi asimètrica. A part de ser modulable, un lligand també ha de ser fàcil de sintetitzar, per donar-li un valor afegit.
El nostre grup de recerca s’ha especialitzat en la síntesi de lligands fosfit, altament actius en diferents reaccions asimètriques catalitzades per metalls de transició. A diferència de les fosfines, els lligands fosfit presenten un major caràcter p-acceptor i més resistència a la oxidació i són fàcilment sintetitzables a partir d’alcohols quirals que es troben a la natura, com per exemple aminoalcohols. Un inconvenient dels fosfits és que són fàcilment hidrolitzables, però en el nostre grup s’ha vist que aquest factor es pot minimitzar introduint grups biaril molt voluminosos.
En aquest context, aquesta tesi es centra en la síntesi de varies famílies de lligands fosfit quirals, que compleixin els requisits esmentats anteriorment, i la seva aplicació a reaccions asimètriques d’alta valor industrial i acadèmic: reacció de substitució al·lílica catalitzada per pal·ladi o coure, descarboxilació protonativa d’oxindoles catalitzada per pal·ladi, hidrogenació d’olefines poc funcionalitzades catalitzada per iridi; hidroboració d’olefines catalitzada per iridi i addició de compostos organoaluminats a aldehids catalitzada per níquel. Més concretament, s’han sintetitzat i aplicat diferents famílies de fosfit-oxazolina, fosfit-amina, fosfit-fosforamidit i fosfit-piridina. A més a més, en alguns casos s’han realitzat processos de càlcul de teoria del funcional de la densitat (DFT calculations) per a poder realitzar una millor optimització estructural dels lligands aplicats.
Després de la introducció (capítol 1) i dels objectius (capítol 2), es presenten 5 capítols basats en 5 reaccions asimètriques catalitzades per metalls de transició.
En el capítol 3, es presenta la síntesi i l’aplicació de 5 famílies de lligands fosfit diferent i la seva aplicació a reaccions de substitució al·lílica catalitzada per pal·ladi o coure.
El primer apartat d’aquest capítol 3 inclou el manuscrit Conformational preferences of a tropos biphenyl phosphinooxazoline- A ligand with wide substrate scope, on es descriu la aplicació de lligands fosfit-oxazolina en la reacció de substitució al·lílica asimètrica catalitzada per pal·ladi. Grans activitats i enantioselectivitats han estat obtingudes per un gran ventall de substrats i nucleòfils (>99% ee). A més a més, gràcies a estudis computacionals (DFT calculations) s’ha pogut estudiar l’espècie causant de l’origen d’aquesta alta enantioselectivitat.
En el segon apartat del capítol 3 s’inclou el manuscrit Asymmetric Pd-catalyzed allylic substitution using phosphite-oxazoline PHOX-based ligands containing a methylene linker, on es descriu la síntesi i l’aplicació de lligands fosfit-oxazolina basats en els lligands aplicats a l’apartat anterior. Amb aquesta modificació, s’ha pogut estudiar la influència en la reacció que té introduir un grup metilè com a espaiador entre el fosfit i l’oxazolina. Gràcies a aquesta modificació, el ventall de nucleòfils utilitzats amb èxit ha incrementat, mantenint els grans valor d’enantioselectivitat en molts casos.
En el tercer apartat s’inclou el manuscrit phosphite-oxazoline PHOX-based ligands containing an alkyl backbone chain for asymmetric Pd-catalyzed allylic substitution reactions. Study of the key Pd-intermediates, on es descriu la síntesi i l’aplicació de una segona generació de lligands fosfit-oxazolina, en la qual s’ha introduït un segon centre quiral a la molècula en comparació a la PHOX fosfit-oxazolina explicada a la secció 3.2. Un gran ventall de substrats i nucleòfils han estat testats en èxit, obtenint excel·lents enantioselectivitats. A més a més, s’han realitzat estudis computacionals mitjançant càlculs DFT i estudis de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN) els quals aporten una visió més profunda dels intermedis Pd-p-al·lil, i així poder entendre, encara millor, les especies causants de l’origen de l’enantioselectivitat del procés.
En el quart apartat del capítol 3 s’inclou el manuscrit Alternating theoretical and experimental optimization of a new amino-phosphite ligand library for asymmetric Pd-catalyzed allylic substitution, on es descriu la síntesi i aplicació de lligands fosfit-amina. Aquests nous lligands, són altament estables degut a la robustesa del grup amina respecte al grup oxazolina emparat en els anteriors apartats. Gràcies a alternar la química computacional i els assajos experimentals s’ha pogut optimitzar l’estructura del lligand que ofereix més elevades activitats i enantioselectivitats per un ampli ventall de substrats i nucleòfils. A més a més, gràcies a estudis de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN), em pogut analitzar l’intermedi Pd-p-al·lil i el posterior atac nucleòfil, el responsable de les altes enantioselectivitats obtingudes.
Per últim, a l’apartat 5 del capítol 3 s’inclou el manuscrit Furanoside phosphite-phosphoramidite and diphosphoramidite ligans applied to asymmetric Cu-catalyzed allylic substitution reactions, on s’inclou l’aplicació de lligands bidentats amb esquelet furanosa a la reacció de substitució al·lílica asimètrica catalitzada per coure. Aquests lligands fosfit-fosforamidit basats en esquelet furanosa han proporcionat grans regioselectivitats (98:2 cap al regioisòmer desitjat) i enantioselectivitats moderades (76% d’excés enantiomèric) en un ventall de substrats tipus cinamil i diferents nucleòfils com organomagnesians i diorganozincs.
En el quart capítol es presenten els resultats d’una col·laboració entre el nostre grup de recerca i el grup del Prof. Patrick J. Guiry a Dublín, on hi vaig fer una estada de doctorat de 3 mesos. En aquest capítol s’inclou el manuscrit First catalytic asymmetric synthesis of sterically hindred tertiary a-aryl oxindoles via Pd-catalyzed decarboxylative protonation, on es descriu la aplicació de lligands fosfit-nitrogen, prèviament sintetitzats i aplicats en el nostre grup, en la descarboxilació protonativa asimètrica catalitzada per pal·ladi. Aquesta reacció s’aplica en substrats del tipus a-aril-b-amido al·lil esters, i s’estudia l’influencia de diferents grups aril en la enantioselectivitat del procés. S’han obtingut prometedores enantioselectivitats (excessos enatiomèrics fins al 78%) per a onxindoles que contenen grups aril molt impedits estèricament i rics en densitat electrònica. A més a més, s’han realitzat estudis de càlcul computacional per a poder entendre millor l’origen de la enantioselectivitat, ja que hi ha un buit de coneixement en aquest camp. Aquest és el primer cas de síntesi enantioselectiva de a-aril oxindoles a la bibliografia.
En el cinquè capítol es presenta l’aplicació de lligands fosfit-oxazolina sintetitzats i aplicats anteriorment en substitució al·lílica catalitzada per Pd en el capítol 3, en la hidrogenació asimètrica d’olefines poc funcionalitzades catalitzada per iridi.
En el primer apartat s’inclou el manuscrit Ir-Catalyzed asymmetric hydrogenation of olefins using PHOX-based phosphite-oxazoline ligands, on es descriu l’aplicació dels lligands PHOX fosfit-oxazolina en la hidrogenació d’una gran varietat de olefines poc funcionalitzades, aconseguint enantioselectivititats molt elevades (fins a un excés enantiomeric del 99%) tant en olefines mínimament funcionalitzades com en b-enamides cícliques.
En el segon apartat s’inclou el manuscrit Asymmetric Ir-catalyzed hydrogenation of challenging olefins using phosphite/phosphinite-oxazoline PHOX-based ligands containing an alkyl backbone chain, on es descriu l’aplicació de lligands fosfit-oxazolina, prèviament aplicats en substitució al·lílica (secció 4.4) en la hidrogenació d’un gran ventall d’olefines mínimament funcionalitzades. S’han aconseguit grans excessos enantiomèrics fins al 99% per una gran varietat de substrats.
En el sisè capítol es presenta l’aplicació de lligands PHOX fosfit-oxazolina ja descrits en la secció 3.2 i 5.2, en la hidroboració asimètrica d’olefines 1,1-disubstitutides catalitzada per iridi. S’han obtingut grans resultats en termes de regio- (>99% cap a la posició b) i enantioselectivitat (excessos enantiomèrics fins al 94%), sobretot en la hidroboració d’olefines que contenen un grup voluminós tert-butil en la posició 1. Anteriorment ja s’havia aplicat lligands fósfor-nitrogen en la hidroboració d’olefines 1,1-disubtituides, però el lligand utilitzat (PHOX phosphina-oxazolina) només proporcionava elevades enantioselectivitats quan grups poc voluminosos, com per exemple un grup metil, eren presents a la posició 1 de la olefina.
Finalment en el setè capítol, basat en resultats preliminars, es presenta l’aplicació de lligands basats en l’estructura PHOX fosfit-oxazolina i lligands fosfit-oxazolina en la addició asimètrica de compostos organoaluminats a aldehids catalitzada per níquel.
La primera part inclou el manuscrit First PHOX-based phosphite-oxazoline applied to asymmetric Ni-catalyzed 1,2-addition of triorganoaluminum to aldehydes, en la que descriu l’aplicació de lligands PHOX fosfit-oxazolina en la addició de compostos organoaluminats, com per exemple AlMe3, AlEt3 i DABAL-Me3, a aldehids del tipus benzaldehid i derivats electrònics i estèrics d’aquest. S’han obtingut moderades enantioselectivitats (62% d’excés enantiomèric), essent uns resultats prometedors, degut a l’escassa aplicació del lligands bidentats fòsfor-nitrogen en aquesta transformació.
La segona part inclou el manuscrit New PHOX-based phosphite-oxazoline ligands containing an alkyl backbone chain for Ni-catalyzed enantioselective 1,2-addition of triorganoaluminum reagents to aldehydes, en la que descriu l’aplicació de lligands fosfit-oxazolina que contenen una cadena alquílica (prèviament descrits a la secció 3.4 i 5.3). Com en l’apartat anterior, s’ha testat l’addició de diferents compostos alquilalumini a un ampli ventall d’aldehids, obtenint excessos enantiomèrics de fins al 64%.
