Resumen de Regulació de les vies moleculars implicades en les alteracions de por/fòbia i els dèficits de memòria en models transgènics de la malaltia d'alzheimer
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una perdida progresiva de memoria así como la aparición de síntomas psiquiátricos. Entre los síntomas psiquiátricos que se presentan con mayor prevalencia en la enfermedad de Alzheimer se encuentra la ansiedad. La ansiedad se presenta con síntomas de miedo y fobia en los pacientes de Alzheimer y, a pesar de tratarse de una gran fuente de estrés para pacientes y cuidadores, los mecanismos moleculares asociados a la aparición de la ansiedad en la enfermedad de Alzheimer se desconocen.
En este trabajo hemos mostrado, utilizando tres líneas distintas de ratones transgénicos modelos de la enfermedad de Alzheimer (APPInd, APPSw,Ind y 3xTg-AD) que éstos modelos presentan un incremento en la sintomatología de miedo condicionado e incondicionado coincidiendo con la aparición de los primeros déficits de memoria espacial y la acumulación intracelular de péptido ß-amiloide en neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas en los ratones 3xTg-AD y APP respectivamente del núcleo basolateral de la amígdala. De manera similar, el número de neuronas con acumulación de péptido Aß40 y Aß42 se encuentra significativamente incrementado en el núcleo basolateral de la amígdala de pacientes de la enfermedad de Alzheimer. Este trabajo muestra por primera vez que la sintomatología de miedo y fobia se encuentra asociado a un aumento de la fosforilación de la quinasa ERK1/2, crítica para la adquisición y consolidación del condicionamiento al miedo, en el núcleo basolateral de la amígdala de los ratones APP. El incremento en los síntomas de miedo y fobia podría estar reflejando la presencia de ansiedad en estos modelos ya que el tratamiento con fármacos ansiolíticos como el valproato sódico, el diazepam o la buspirona, reduce eficazmente el incremento en las respuestas de miedo condicionado e incondicionado en los ratones APP.
A parte del aumento en los síntomas de miedo y fobia, el estudio de los ratones APPSw,Ind muestra que estos presentan patología amiloide dependiente de la edad que se asocia a déficits de memoria espacial. La expresión génica dependiente de actividad sináptica es esencial para la formación de la memoria. En este estudio mostramos que la transcripción génica mediada por el factor de transcripción CREB se encuentra alterada en el hipocampo de ratones APPSw,Ind coincidiendo con la aparición de los déficits cognitivos. Nuestros resultados muestran una reducción de la expresión de genes regulados por CREB controlados por el coactivador CRTC1 tanto neuronas como en el hipocampo de ratones APPSw,Ind. La disminución de la transcripción de CRTC1 mediada por el Aß en respuesta a señales de cAMP i Ca2+ está causada por una reducción del influjo de calcio y una disminución de la defosforilación de CRTC1 mediada por la fosfatasa calcineurina-PP2B. Este trabajo muestra que la sobreexpresión intrahipocampal de CRTC1 revierte los déficits de memoria espacial de los ratones APPSw,Ind indicando, por primera vez, que los déficits cognitivos en este modelo de la enfermedad de Alzheimer son, en parte, debidos a la desregulación de cofactor CRTC1.
