Diagnóstico molecular y genético de inmunodeficiencias primarias ligadas al x
- Autores: Laura Martínez Martínez
- Directores de la Tesis: Óscar de la Calle Martín (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2011
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Dolores Jaraquemada Pérez de Guzmán (presid.), Eduardo López Granados (secret.), José Carlos Rodríguez Gallego (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Las Inmunodeficiencias Primarias (IDPs) son enfermedades congénitas del sistema inmune que tienen en común una susceptibilidad incrementada a las infecciones. Se han descrito más de 200 entidades englobadas bajo esta definición. Algunas de ellas tienen una herencia ligada al X, lo que les confiere ciertas peculiaridades.
En esta Tesis presentamos los resultados concernientes a 28 pacientes, casi todos varones, con sospecha de IDP en base a una elevada frecuencia y severidad de infecciones. A cada uno de ellos se les evaluó inmunológicamente, lo que permitió, junto con las manifestaciones clínicas y los antecedentes familiares, establecer un diagnóstico presuntivo de IDP. A partir de aquí, realizamos estudios funcionales, moleculares y genéticos específicos para la IDP sospechada. Estos análisis permitieron identificar la causa genética de la enfermedad, así como ver el grado de afectación de la proteína mutada. Además, se estudió la presencia de la mutación en la familia para determinar portadoras de la patología y posibles pacientes no diagnosticados. En paralelo a estos estudios, los pacientes fueron tratados, siendo muchos de ellos sometidos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). En este trabajo también se evaluó la recuperación post-TPH repitiendo algunas de las pruebas realizadas durante el diagnóstico.
En primer lugar, se estudiaron 6 pacientes con sospecha de Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID). Tras el análisis inmunológico y funcional se analizaron los genes candidatos y se establecieron las mutaciones responsables. Dos de ellos presentaban la forma ligada al X (X-SCID), con alteraciones en IL-2GR: p.Lys120fsX46 y p.Arg222Cys. El caso clínico 3 resultó tener una deficiencia en JAK-3 con una mutación no descrita (p.Thr456fsX520). El caso clínico 4 se diagnosticó de Disgenesia Reticular tras encontrar una mutación en AK2 (c.A1T). Aunque los casos clínicos 5 y 6 presentaban manifestaciones clínicas bastante diferentes, establecimos que ambos hermanos padecían un SCID-Omenn causado por la mutación c.631delT en RAG-2. En el análisis de los dos hermanos con sospecha de Síndrome de hiper-IgM ligado al X encontramos una gran deleción que impedía la expresión de CD40L. Asimismo, estudiamos dos pacientes con Agammaglobulinemia ligada al X: el caso clínico 9 mostró la mutación c.557dupA, mientras que el caso clínico 10, la p.Arg288Gln. A los 4 pacientes con sospecha de Síndrome de Wiskott-Aldrich se les encontró una mutación en el gen WAS: IVS6+5G>A, IVS3+2-3insT, p.Arg34STOP y IVS8+1G>A. El estudio del gen WAS también nos permitió establecer el diagnóstico de Neutropenia ligada al X en el caso clínico 15 (p.Ile294Thr). Se estudiaron 4 pacientes de 2 familias distintas con posible Síndrome Linfoproliferativo ligado al X. Una de las familias presentaba la mutación p.Val102Gly en el gen SH2D1A en los tres hermanos, a pesar de que el menor no había presentado sintomatología. En el otro paciente hallamos una deleción completa del gen. La prueba para la determinación de la capacidad oxidativa de los granulocitos nos permitió diagnosticar a 8 pacientes de Enfermedad Granulomatosa Crónica. Posteriormente, analizamos los genes responsables hasta encontrar el defecto genético. Los casos clínicos 20 y 21 presentaron mutaciones en el gen CYBB: p.Cys59Arg y p.Lys247fsX7, respectivamente. Los casos clínicos 22, 23 y 24 son 3 hermanos a los que les determinamos la presencia de la recombinación homóloga entre el gen NCF1 y su pseudogen. El análisis del caso clínico 25 mostró que era un heterocigoto compuesto para dos mutaciones en NCF2: p.Lys161STOP y una duplicación génica que incluye los exones 9 y 10. Mientras que los casos clínicos 26 y 27 también revelaron una alteración en NCF2, pero en este caso en homocigosis (p.Arg77STOP). Por último, el estudio del caso clínico 28 mostró la mutación más prevalente responsable de Incontinencia Pigmenti.
