Efectos del calcitriol en un modelo experimental de hiperparatiroidismo
- Autores: J. J. Sancho Inserse
- Directores de la Tesis: Antonio Sitges Serra (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 1991
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jose Antonio Salvá Lacombe (presid.), Eduard Jaurrieta Mas (secret.), Juan Carlos García-Valdecasas Salgado (voc.), Antoni Caralps i Riera (voc.), Alberto de Leiva Hidalgo (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
Antecedentes: Aunque la insuficiencia renal crónica produce de forma predecible una hiperplasia paratiroidea, el mecanismo preciso de su etiopatogenia se mantiene aún indescifrado. La hipótesis basada en el ciclo "hiperfosfatemia-hipocalcamia-hipersecreción de parathormona", no ofrece una explicación adecuada para todas las alteraciones observadas en el hiperparatiroidismo secundario de origen renal.
Objetivos: El primer objetivo de este trabajo es crear un modelo experimental de insuficiencia renal crónica en ratas, y verificar que las alteraciones inducidas en el metabolismo fosfocàlcico y las glándulas paratiroides, son comparables a las observadas en los pacientes que sufren un grado moderado de uremia. El análisis de estas alteraciones en las fases iniciales de la uremia, proporcionará una oportunidad contrastar las hipótesis etiopatogénicas formuladas hasta el momento. El segundo objetivo de este trabajo es analizar los efectos del calcitriol sobre la evolución del hiperparatiroidismo secundario. Dicho análisis incluye el estudio de los cambios en las glándulas paratiroides y la secreción de parathormona, las variaciones en el metabolismo fosfocálcico, y la estimación de las alteraciones en el hueso a través de marcadores de su actividad metabólica. La administración de dosis distintas permitirá discernir los efectos directamente relacionados con la administración del calcitriol. La instauración del tratamiento en distintas fases de la uremia, mostrará la relación del efecto terapéutico con el momento de inicio del tratamiento.
Material y Métodos: Se dividió a los animales en tres grupos: 1 Grupo Control: sufrió intervenciones simuladas y recibió placebo durante cuatro semanas. 2. Grupo Uremia: se le provocó uremia, y recibió placebo durante cuatro semanas.3.Grupos tratados: a los que se provocó la uremia y que se subdividen en tres subgrupos, según la cantidad de calcitriol recibida: 3.1 Grupo de tratamiento máximo (GT 20): cada animal recibió 20ng diarios de calcitriol durante las cuatros semanas de uremia. 3.2. Grupo de tratamiento mínimo (GT10): cada animal recibió 10ng diarios de calcitriol durante las cuatro semanas de uremia. 3.3 Grupos de tratamiento retardado (GT 20R): cada animal recibió placebo durante las dos primeras semanas de uremia y 20ng diarios de calcitriol durante las dos restantes. Transcurridos 30 días desde la instauración de la uremia y 28 desde el inicio de la administración de calcitriol o placebo, en los grupos que lo recibieron, los animales fueron anestesiados por tercera vez y se les practicó paratiroidectomía bilateral, exanguinación y nefrectomía izquierda.
Resultados: Para establecer las características del modelo experimental de HPTR obtenido se compararon el grupo de animales sometidos a intervención simulada (Grupo Control, n= 16) y el grupo de animales sometidos a una reducción de parénquima renal funcionante (Grupo Uremia, n= 22 ). El peso del parénquima renal en el momento del sacrificio del animal fue significativamente menor 1.39+-0.31, p=0.0001). los niveles de creatinina sérica, fueron distintos entre los grupos Control y Uremia (0.46+-0.10 vs 1.76+-0.52, p=0.0001), demostrándose el grado de insuficiencia renal alcanzado, y que el modelo consigue efectivamente una uremia crónica suficiente. Los niveles séricos de calcio fueron notablemente similares entre ambos grupos Control y Uremia, (8.6+-1.3 vs 8.8+-2.2mg/dl, p=0.05), como era esperable en un modelo de hiperparatiroidismo secundario. En el grupo Control, existe una fuerte correlación positiva (R2=0.88, p<0.001) entre calcemia y parathormona. En el grupo Uremia dicha correlación aunque mucho menos evidente (R2=0.23, p<0.05) es de signo negativo. La actividad de la fosfatasas alcalinas en suero fue similar para ambos grupos(267+-80 vs 266+-97 U/l, p>0.05), indicando que en el grupo Uremia considerado en su conjunto no existía una hiperactividad resortiva evidente, y que por tanto el grado de hiperparatiroidismo secundario alcanzado no era avanzado. Los niveles de osteocalcina son sensiblemente iguales en ambos grupos (37.5+-11.3 vs 37.0+-9.9 ng/ml, p>0.05). indican que en el grupo Uremia no se produce una actividad osteoblástica evidenciable. Este dato es coherente con una falta de elevación de las fosfatasas alcalinas en el grupo Uremia. Los niveles de iPTH son significativamente distintos entre ambos grupos (30.3+-9.9 vs 112.6+-13.5pg/ml, p=0.0001), siendo los valores del grupo Uremia casi cuatro veces superiores a los del grupo Control. Este resultado indica que el modelo de uremia crónica produce efectivamente un hiperparatiroidismo secundario renal. Los niveles de iPTH se correlacionan positivamente con los niveles de creatinina (R2=0.77, p<0.0001) y más débilmente de forma negativa con los pesos de los remanentes renales (R2=0.54, p<0.001), indicando que el grado de hipersecreción paratiroidea es en cierta medida proporcional al nivel de uremia alcanzado. Las glándulas paratiroides de los animales del grupo Uremia se hallaban notablemente aumentadas de tamaño. Este fenómeno era observable a simple vista en el momento de la disección y las diferencias de peso del parénquima paratifoideo entre el grupo Control y el grupo Uremia (19.7+-8.5 vs 72.0+-26.7 mg, p<0.0001) fueron estadísticamente significativas. Tanto las calcemias como las fosfatemias de los grupos de tratamiento se distribuyen de forma escalonada, correspondiendo los valores más bajos al grupo GT 10 y los más altos al grupo GT 20. las diferencias entre ellos son estadísticamente significativas (calcemia: p<0.0001; p=0.0012). aunque las calcemias del grupo GT 10 son superiores a las del grupo Control, tan solo en el grupo GT 20 aparece una hipercalcemia manifiesta. El análisis detallado de los componentes de variación del ANOVA mediante la prueba de Scheffe, indica que las diferencias significativas se deben a la distancia entre el grupo GT 20 y los restantes. Si se considera que los animales de los grupos GT 10 y GT 20R recibieron exactamente la misma cantidad total de calcitriol (10ng/día x 4 semanas y 20ng/día x 2 semanas), y presentaron calcemias y fosfatemias similares, es posible atribuir a la dosis total de calcitriol un papel preponderante sobre la posología en la corrección del metabolismo fosfocálcico. Los indicadores indirectos de remodelación ósea no siguen la misma tendencia que los parámetros del metabolismo fosfocálcico. En este caso, el grupo GT 20R se separa del resto al reducir drásticamente la actividad de las fosfatasas alcalinas mientras aumenta la concentración de osteocalcina. En el grupo GT 20 se observa una acelerada actividad de recambio, con fosfatasas alcalinas muy elevadas y la osteocalcina proporcionalmente poco incrementada, posiblemente como consecuencia de la inhibición supranormal de la producción de parathormona. En la valoración conjunta de las diferencias entre grupos destacan las diferencias significativas entre las fosfatasas alcalinas (p<0.0001) y entre los niveles de osteocalcina(p=0.0013). la concentración de parathormona inmunorrelactiva siguió la misma tendencia que la calcemia y la fosfatemia. La producción de parathormona quedó parcialmente inhibida en los grupos GT 10 y GT 20R, y suprimida por debajo de los valores del grupo Control en el grupo GT 20. Las diferencias entre los tres grupos de tratamiento son significativas (p<0.0001) y las diferencias se reparten por igual entre los tres grupos. La supresión no llegó a ser completa en ausencia de hipercalcemia.
Conclusiones: La administración de calcitriol a ratas uréticas ha producido en nuestro modelo experimental la disminución del peso de las glándulas paratiroides respecto al grupo no tratado, con un efecto dependiente de la dosis total administrada. La existencia de receptores para el calcitriol en la célula paratiroidea puede explicar el efecto supresor del calcitriol sobre la reproducción de dichas células. El calcitriol reduce la hipersecreción de parathormona y aumenta la concentración de osteocalcina, fenómeno poco evidente con dosis fisiológicas (grupo GT 10), pero significativo a dosis farmacológicas (grupos GT 20 y GT 20R).
